读完这篇，使用神经保护药物就有底了！

神经保护药物目前尚无统一定义，通常指颅脑创伤或脑血管意外导致的急性应激反应时，能减轻脑组织缺血缺氧，预防和治疗中枢神经系统损伤，促进脑细胞修复和再生，改善患者预后的一类药物的统称。

除血管再通外，神经保护剂目前是脑卒中最具潜力的一种治疗策略。结合最新循证证据，下面为大家介绍目前这类药物的研究进展。

Nerinetide 是一种神经保护剂，可干扰突触后密度蛋白 95（PSD-95），在缺血-再灌注动物卒中模型中有效。

2020 年 3 月，Lancet 杂志发表了 ESCAPE-NA1 研究，该研究旨在评估 nerinetide 在急性缺血性卒中患者快速血管内血栓切除术后发生的缺血再灌注不良事件的有效性和安全性。

结果显示，与接受安慰剂的患者相比，Nerinetide 并没有提高血管内血栓切除术后获得良好临床结果的患者比例。

但 nerinetide 组中未接受阿替普酶治疗的患者神经功能改善率明显提升，大脑受损部分的体积大大减少，术后 90 天死亡的相对风险也大幅下降。究其原因，研究者猜测，阿替普酶和 nerinetide 同时应用时，作用可能相互抵消。

虽然 nerinetide 尚未被批准上市，但它意味着促进缺血性卒中恢复的潜在新方法。

2020 年 7 月 30 日，我国自主研发的双靶点药物依达拉奉右莰醇注射用浓溶液正式批准上市，为我国缺血性脑卒中患者的治疗带来新选择。

该药由依达拉奉和右莰醇两个组方以 4:1 的最佳配比组成，依达拉奉清除自由基，右莰醇抑制缺血损伤导致的促炎性介质 TNF-α、iNOS、IL-1β 和 COX-2 等炎症相关蛋白的表达，发挥协同增效作用。

Ⅲ期临床研究表明，对比单方依达拉奉注射液，该药疗效优势明显，临床安全性相似。

钙超载被认为是导致颅脑创伤病理生理级联反应的关键步骤，所以有效阻断电压依赖性钙离子通道，可能有效阻断该级联反应过程，尼莫地平曾被寄予厚望。

但一项长达 12 年、共四期的国际多中心研究最终证明尼莫地平对于颅脑创伤患者无效，而对于外伤性珠网膜下腔出血（tSAH）患者是否有效，Ⅲ期和Ⅳ期研究则得出了相反的结论。

目前国内尼莫地平的说明书适应症为：动脉瘤破裂导致的珠网膜下腔出血和老年脑功能障碍。

盐酸瑞马西胺、盐酸阿替加奈、地佐环平、美金刚、美沙芬及其代谢物去甲右美沙芬等是近年来研发的非竞争性谷氨酸受体拮抗剂，它们在细胞实验和动物实验中都显示出神经保护作用。

遗憾的是，在随后的临床试验中除美金刚外的其他药物均未展现出神经保护作用。美金刚目前被批准用于阿尔茨海默病。 

其他谷氨酸受体拮抗剂如赛福太、D-CPP-ene、加维斯替奈和利可替奈的临床研究结果也均不理想。

依达拉奉是一种抗氧化剂和自由基清除剂，能抑制黄嘌呤氧化酶、次黄嘌呤氧化酶活性，刺激前列环素生成，减少炎症介质白三烯，降低脑自由基浓度，抑制缺血半暗带发展或缩小脑梗死的面积。

依达拉奉于 2001 年首先在日本上市，国内外多个随机双盲安慰剂对照试验显示依达拉奉能改善急性脑梗死患者的功能结局，还可改善接受阿替普酶静脉溶栓患者的早期神经功能。另外，依达拉奉还被 FDA 批准用于治疗肌萎缩性侧索硬化（ALS）。

胞磷胆碱和神经节苷酯对缺血性脑卒中和颅脑创伤有效的临床证据极其有限，其神经保护作用尚存争议。胞磷胆碱的药代动力学、药效学、生物转化及药理作用机制有待进一步研究，神经节苷酯的临床应用也因其可能导致吉兰-巴雷综合征而受限。

在一项 SNX-111 治疗急性颅脑创伤患者的多中心临床研究中，160 例患者治疗结果令人失望，治疗组死亡率为 25%，安慰剂组死亡率为 15%。由于给药组的死亡率高于安慰剂组，该试验被停止。

目前，吡拉西坦和奥拉西坦的临床试验结果存在争议，对于卒中和颅脑创伤的疗效尚无定论。有研究显示两药对患者的认知有改善作用，故两药广泛应用于改善缺血性脑卒中和颅脑创伤后认知功能障碍和记忆力减退。如患者服药后出现兴奋症状，影响睡眠，可适量调整剂量或停药。

目前临床研究结果显示，硫酸镁对急性颅脑创伤患者无效，也不能改善急性缺血性卒中患者 90 天神经功能结局指标和降低死亡率。

研究表明，急性缺血性卒中患者发病后口服米诺环素可以改善 90 天神经功能结局指标，然而女性相较于男性并未显示出明显改善。

对有限的研究进行荟萃分析，结果显示米诺环素对急性卒中尤其是急性缺血性卒中亚组患者是一种有前景的神经保护剂，但是对出血性卒中的疗效有待进一步研究。

少数临床研究显示，重组人促红细胞生成素可能降低重度颅脑损伤患者的死亡率，改善缺血性卒中患者长期神经功能结局。

由于循证医学证据有限，现有研究结果尚不统一，不推荐缺血性卒中和颅脑创伤患者常规使用重组人促红细胞生成素。

脑活素、鼠神经生长因子等药物均未行严格随机双盲多中心前瞻性对照研究，疗效尚无法判断。需要注意的是，癫痫状态和癫痫大发作禁用脑活素。目前我国上市的鼠神经生长因子的适应症只有正己烷中毒性周围神经病，缺血性脑卒中和颅脑创伤患者不建议经验性使用。

小 结

近 20 年，多种神经保护剂的基础研究结果鼓舞人心，但绝大多数神经保护药物在Ⅱ/Ⅲ期临床试验中未能证实有效，目前仍没有一个公认的、被指南所推荐的神经保护剂，该类药物的疗效与安全性尚有待进一步验证。

美国卒中治疗开发圆桌会议 (stroke therapy academic industry round table，STAIR) 有关神经保护剂研究的标准化建议为大家提供了方向，包括临床应用神经保护剂和促进神经功能恢复药物研究标准化的建议，急性卒中治疗临床试验评估建议（Ⅰ～Ⅲ期临床试验），有关延长神经保护剂和其他治疗时间窗的临床建议。

另外，多靶点药物联合治疗和联合血管内治疗越来越成为大家的共识，是目前优化神经保护剂使用的方向。相信在未来一定会有越来越多的神经保护剂取得临床转化的成功，为缺血性卒中治疗带来希望。

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编辑： 黄建琴

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