罕见病药物研发政策利好频出

大多数罕见疾病属于基因突变所致的严重疾病，以国内情况来看，有药可医的罕见疾病不足5%，患者面临无特效药物而因病致残或致死的困境。所以，国家药监局药审中心附条件批准上市政策的试行，有助于符合情形的罕见疾病药物缩短研发周期，提高患者对临床试验中的罕见疾病药物的可及性。

张苒女士

北海康成药政事务部药政事务副总裁

撰文| 张苒团队

罕见疾病与“常见疾病”相对，是指发病率极低的一类疾病的统称，全球尚无统一标准。虽然单病种发病率极低，但罕见疾病患者的总数惊人，而且由于罕见疾病的发病率低、医疗信息缺乏，病情和发病机制复杂，药物研发成本高昂、投资回报率低等现实难题，罕见疾病的诊断和治疗药物的缺乏在全球各地都是极大的医学难题，对社会、经济、公共健康等各方存在不容忽视的影响。

为了促进对罕见疾病的研究，激励制药企业研发罕见疾病药物，各国和地区纷纷根据各自国情建立了罕见疾病药物的相关政策。

例如，美国于1983年通过Orphan Drug Act（《孤儿药法案》），在全球范围内最早建立“孤儿药”的研发激励、资格认定与上市审批系列制度，极大提高了罕见病患者的用药可及。日本1993年修订了《药品医疗器械法》，规定了罕见疾病药物的认定标准和一系列激励政策。欧盟于1999年通过了Regulation (EC) No 141/2000（《罕见病医药产品法规》），为欧盟国家奠定了罕见疾病药物认定的法律基础。这些法律法规通过市场激励机制促进企业对罕见疾病药物的投入，并在新药研发、上市申请及上市后等不同阶段给予政策上支持，极大促进了罕见疾病药物的发展。

我国对罕见疾病定义的探讨

罕见疾病在全球并无统一定义。世界卫生组织将罕见疾病定义为患病人数小于总人口0.65‰至1‰的疾病，美国将罕见疾病定义为患病人口小于20万或患病人数占总人口比例小于1/1500的疾病，而欧盟则将其定义为患病率低于1/2000的疾病，日本规定罕见疾病为患病人数少于5万（或发病人口比例为1/2500）的疾病，中国台湾则以万分之一以下的发病率作为罕见疾病的标准。

2018年5月22日，国家卫生健康委员会、科技部、工业和信息化部、国家药品监督管理局等五部门联合发布了《第一批罕见病目录》，包括121种疾病。随着医学进步和社会对罕见疾病认知的不断提高，中国罕见疾病定义需要修订，仅由《第一批罕见病目录》的方式推动罕见疾病防治与保障工作，已不能满足该领域的医学发展和新药研发等需求，中国罕见疾病事业未来需要更规范化、制度化、法治化。

企业建议：

1. 希望国家药监局药审中心（CDE）尽快给出用于药物审评审批的罕见疾病的定义，以便供罕见疾病药物研发企业参考，推进并加快这类药物的研发注册审批并尽早惠及患者；2. 希望国家卫生健康委、科技部、工业和信息化部、国家药监局和国家中医药管理局五部门及早更新《第一批罕见病目录》。

我国罕见疾病药物开发政策法规

中国在政策方面对罕见疾病药物的关注和支持，最早可见于1999年的《新药审批办法》，其中提到“对疑难危重疾病（如艾滋病、肿瘤、罕见病等）有治疗作用的新药，应加快审评进度，及时审理。”之后在多种政策法规中都能见到罕见疾病相关内容。

自2018年至今，国家药监局连年提出不同的支持罕见疾病药物研发的政策法规，涉及药物从研发注册到上市使用的各个阶段。现将近年来相关政策文件梳理如下：

从上表可见，最近一年陆续发布了多个罕见疾病药物研发相关的指导文件，且高度集中在临床开发阶段，对罕见疾病临床研究提供了指导性建议和参考。对一些未列入121种罕见病目录的单病种罕见疾病（包括罕见肿瘤）的临床开发也给予了特别关注。

针对儿童罕见疾病用药临床研究所面临的伦理、临床试验效果等挑战，上述指导原则也做了明确规划。在新修订的《药品管理法》和《药品注册管理办法》及配套的《药品上市许可优先审评审批工作程序》等文件中，均明确提出，将防治罕见疾病的创新药和改良型新药纳入优先审评审批程序以加快注册上市进程。

CDE近期出台的指南，也体现了其对罕见疾病药物在遵循一般药品审评原则基础上的特殊考虑和科学尺度，对制药企业制定合理科学灵活有效的罕见疾病药物临床开发策略具有重要意义。

值得一提的是，虽然没有明确指明罕见疾病，但在2020年11月CDE发布的《药品附条件批准上市技术指导原则（试行）》中规定，符合“治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病以及公共卫生方面急需的药品，药物临床试验已有数据显示疗效并能预测其临床价值的”情形的药物，可申请附条件批准上市。

例如，治疗多发性硬化症（列入《第一批罕见病目录》）的药物，可以使用“很可能预测长期临床获益的中间临床终点”申请附条件批准。

由于多数罕见疾病属于基因突变所致的严重疾病，以国内情况来看，有药可医的不足5%，大部分患者面临无特效药物而因病致残或致死的困境。所以CDE附条件批准上市政策的试行，有助于符合情形的罕见病药物缩短临床研发周期，加速上市进程，提高患者对临床试验中的罕见疾病药物的可及性。

罕见疾病药物临床试验沟通机制

罕见疾病临床开发除了应遵循一般药物的研发规律以外，更应密切结合罕见疾病自身疾病特点，在确保严谨科学的基础上，采用更为灵活的试验设计，以通过有限的患者数据，获得足够充分的科学证据。

2021年12月31日CDE《罕见疾病药物临床研发技术指导原则》的颁布，为罕见疾病药物临床试验设计提供了一些很好的指导性建议，对罕见疾病药物研发的特殊考虑、临床试验设计、开发计划和安全性评估及沟通交流都提出了十分前瞻和实用的指导原则。

企业建议：

企业应确保及时有效地与监管机构沟通，鉴于罕见疾病新药研发的难度和挑战更大，同时使用了创新的临床试验设计，建议在每个关键环节企业积极与CDE及时有效的沟通，设立罕见疾病药物的快速沟通机制。

“同情用药”体系不断改进

同情用药这一概念，最早源于美国食品药品监督管理局（FDA）提出的“Compassionate Use”，也称为拓展性使用（Expanded Access），是指在无其他有效替代疗法时，使用一种尚未获批上市的研究性新药（IND）治疗有严重或危及生命疾病的患者。其后，欧盟、日本等国家先后建立了同情用药体系，并在实践中不断地完善改进。

2000年以前，同情用药在我国立法层面上一直处于空白状态。2001年版 《药品管理法》第三十九条规定“医疗单位临床急需或个人自用进口少量药品，按照国家有关规定办理进口手续”；2002年版《药品管理法实施条例》第三十六条对该条款进行了进一步解释和细化。这些法规的出台或更改虽然仍未明确拓展性使用或同情用药的立法语言，但为后续我国实施同情用药制度在实务操作层面预留了法律依据。

我国第一次在行政立法层面尝试引入并规范同情用药制度，是在2017年12月推出的《拓展性同情使用临床试验用药物管理办法（意见征求稿）》。在该意见征求稿中，同情用药被定义为临床试验的一种形式，也称拓展性临床试验。

而第一次在国家立法层面上确定同情用药制度，是2019年修订版《药品管理法》第二十三条。但是同情用药制度的具体实施目前仍在逐步认知和探索阶段，业界各方也存在不同的声音和思考，例如费用、主体（责任）、程序、风险及数据使用等问题。

企业建议：

1. 明确适用场景：同情用药的适用场景不应仅限于临床试验所在机构，应该针对无药可医、且无法参加到现有临床试验的患者。2. 申请主体：同情用药的申请主体应为医疗机构，申办方虽然熟悉药物的作用及机制，但对于患者的临床特征并无充分了解。3. 建立风险监管机制，充分保障患者的知情同意权，患者及其家属都应完全充分了解试验用药物潜在的风险，特别是患者有权对是否接受用药自主作出选择，患者是承担风险的主体。同时，企业和医疗机构做好药物的风险管理，CDE在全过程中实时督导，对于给药方案、获得数据的适用性给予明确的意见。

市场独占期保障创新药回报

市场独占期是新药研发尤其是新的罕见疾病药物研发的重要保障及激励措施，对调动企业的研发积极性，提高罕见疾病药物可及性具有最直接、最有效的作用。

市场独占期或数据保护期赋予了创新药行政垄断权。在此期间内，不会批准该药品的仿制药或生物类似药上市。这一政策可使原研企业获得高额利润来弥补昂贵的药物研发成本。对于罕见疾病药物而言，由于其患者少、市场小、投资回报率低，一般需要更长的市场独占期来保证药企的收益，激发对罕见疾病药物的研制投入。如在欧美日等国批准上市的罕见疾病药物均可享有7~12年不等的市场独占期。

近年来，我国就数据保护期问题曾发布了两份征求意见稿。

一是2017年5月，原国家食品药品监管总局发布的《关于鼓励药品医疗器械创新保护创新者权益的相关政策(征求意见稿)》提到，对批准上市的创新药，给予6年数据保护期；既属于创新药又属于罕见病用药、儿童专用药的，给予10年数据保护期；属于改良型新药的罕见病用药、儿童专用药，给予3年数据保护期。

二是2018年4月，国家药品监督管理局办公室公开征求的《药品试验数据保护实施办法(暂行)》提出对罕见病用药或儿童专用药自该适应症首次在中国获批之日起给予6年数据保护期。遗憾的是，截至目前，均未正式出台并落地实施。

企业建议：

1. 希望市场独占期或数据保护期的相关规定能尽快出台和落地实施。2. 尽快研究确立罕见病用药的市场独占期，给予相对较长的保护期限，同时建立再审查机制，对已获得丰厚利润的罕见疾病产品，应缩减市场独占其等。

最后，笔者建议，罕见疾病创新药开发还需在独占期和患者用药保障/支付体系方面被给予更多政策支持，鼓励企业对罕见疾病创新药物持续开发，以及患者最终有药可用、且用得起罕见疾病新药。