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G6PD可能是肿瘤发生过程中的参与者，下调G6PD的表达可能增强某些类型肿瘤对化疗药物的敏感性。因此，G6PD可作为癌症治疗和克服化疗耐药的重要靶点。

1 背景

葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）最具有代表性的功能就是维持细胞的氧化平衡，G6PD活性缺失或G6PD状态失调会阻止正常的细胞增殖以及胚胎和生物体的发育。 G6PD催化戊糖磷酸途径（PPP）的第一个不可逆反应并生成NADPH，是PPP中的限速酶。PPP作为一种主要的葡萄糖代谢途径，将葡萄糖代谢与核苷酸前体核糖的生物合成和NADPH的产生联系起来，后者对于抗氧化防御和还原生物合成都是必不可少的。G6PD缺乏的个体容易出现新生儿黄疸、蚕豆病、药物性溶血、感染性溶血、非球形细胞溶血性贫血、脂代谢异常等临床症状。目前G6PD基因突变已被证实为与一些疾病的发生相关。

研究表明，G6PD在肿瘤细胞中的表达较正常细胞高，且其表达与肿瘤患者的总体生存有关。众多研究还表明，G6PD的活性在多种类型癌症中升高，包括膀胱癌、子宫内膜癌、前列腺癌、肾癌、胃癌、胆管癌、结肠腺癌、肺癌、宫颈癌、卵巢癌、肝细胞肝癌（HCC）、胶质瘤、胰腺癌和黑色素瘤等。基于以往研究结果，本综述旨在关注G6PD在肿瘤发生和发展中的作用机制。

2  G6PD在正常细胞中的生物学功能

G6PD由G6PD基因编码，定位于X染色体xq28高密度区，长度18kb，由13个外显子和12个内含子组成。G6PD有两种细胞异构体，活性形式为二聚体或四聚体。G6PD是一种管家酶，存在于所有组织和器官中。

G6PD是PPP的必需酶，而PPP被认为是细胞生物合成代谢以及控制和维持细胞氧化还原稳态的中心角色。PPP具有3个重要功能（图1）：

1）利用葡萄糖生产核糖-5-磷酸的唯一手段，从而为体内核酸合成提供原料。PPP可以保护和稳定DNA，可能会让癌细胞对放化疗损伤更具有抵抗力。

2）PPP提供NADPH，维持NADP/NADPH平衡。NAPDH作为抗氧化剂，避免细胞遭受高水平活性氧（ROS）损伤，从而促进细胞存活。

3）戊糖通过PPP进入糖酵解过程。

在哺乳动物中，PPP仅发生在细胞质中，在人的肝脏、乳腺和肾上腺皮质中最为活跃。NADPH和戊糖的供应是细胞生长和增殖失控的前提，尤其是在肿瘤细胞中。G6PD除了在细胞增殖和衰老中发挥作用外，还可能参与凋亡信号的传递。另一项研究发现，高糖基化的G6PD增加了PPP的葡萄糖摄取，并增加了其活性。因此，阻断G6PD的糖基化可能会降低体外癌细胞的增殖，损害体内肿瘤的生长。

PPP作为一种不依赖于糖酵解和氧化磷酸化的功能通路，在肝脏、脂肪组织、性腺、骨髓、红细胞等组织中也发挥着至关重要的作用。由于红细胞不含线粒体，PPP是NADPH的唯一来源，因此，抗氧化损伤的保护很大程度上依赖于G6PD。肿瘤细胞代谢涉及多个代谢途径，包括葡萄糖转运、糖酵解、PPP、谷氨酰胺代谢和电子传递链。

正常情况下，癌细胞代谢葡萄糖、乳酸、谷氨酰胺、丙酮酸、乙酸和脂肪酸的速率明显高于正常细胞。肿瘤的代谢生物学非常复杂，越来越多的证据表明癌细胞具有独特的代谢程序。

此前的研究表明，G6PD在结直肠癌、骨髓瘤、膀胱癌、乳腺癌、胃肠道癌、食管癌和前列腺癌等多种肿瘤中表达或酶活性增高。此外，G6PD表达的不稳定性也与肿瘤的恶性程度有关。越来越多的证据表明缺乏G6PD将影响有核细胞和细胞病理生理学。  

3 G6PD在癌细胞中的异常状态和功能

与正常细胞相比，肿瘤细胞的营养需求和能量流速往往更高。此前证实，调节肿瘤细胞代谢可能影响肿瘤的状态。G6PD通过将PPP中的NADP  +  还原成NADPH，在维持细胞内正常的氧化还原电位中起关键作用，其失调可导致抗氧化防御不足。G6PD状态的改变与许多病理生理细胞改变和疾病有关。研究表明，阻断肿瘤细胞80%的G6PD活性显著降低细胞增殖、迁移、侵袭和集落形成；此外，肿瘤细胞凋亡增加。 利用GEPIA（2019版本）结合可定制功能分析检查并挖掘基因型组织表达和癌症基因组图谱中多种类型肿瘤的数据，进一步探讨G6PD的临床作用（图2A和B）。9种肿瘤与正常组织相比，G6PD基因表达有明显变化（图2A）。此外，总体生存分析显示G6PD过表达与某些类型的肿瘤的不良预后有关（图2B）。

肿瘤发生中常见GP6D的异常表达，表明G6PD具有潜在的致癌性。对几类癌症的研究表明，G6PD过表达可促进肿瘤发生和发展（表1），其内在作用机制也成为了人们日益关注的焦点。

4 G6PD在癌症及相关网络中的作用

G6PD调控肿瘤发展的机制尚未完全阐明。如上所述，G6PD水平在几种不同类型的癌症中异常升高，并通过产生核糖-5-磷酸和NADPH促进癌细胞的增殖。NADPH最显著的功能是通过还原一个GSH二硫键分子形成两个GSH分子。反过来，GSH也可能被用来防御ROS的过度积累。ROS是细胞生理代谢的一部分，在调节细胞信号、增殖和分化中起着重要的生理作用。当ROS的生成增加到一定的细胞依赖性阈值以上时，可能会损伤细胞，导致细胞死亡。已有研究表明，ROS可通过激活控制细胞生长和增殖的各种信号通路而促进肿瘤发生。然而，过量的ROS也可诱导细胞凋亡。如果ROS产生高于细胞的抗氧化防御能力，则可能导致氧化应激，从而引起细胞死亡。此外，随着生物体的衰老，修复ROS引起的损伤的能力逐渐减弱，体内ROS的积累导致终末损伤。即当G6PD的表达或活性逐渐降低时，PPP的抗氧化能力减弱，ROS水平逐渐升高。 G6PD参与PPP促进GSH的生产。为了抵抗氧化应激，癌细胞增强了抗氧化能力。NADPH是一种抗氧化剂，它的产生主要有两种形式：1）NADH和NADP+通过线粒体转氢酶催化生成NADPH；2）NADP+通过多种NADP+依赖酶催化生成NADPH。目前，越来越多的证据表明，NAD（NAD  +  或NADH）和NADP（NADP+或NADPH）可影响多种生物学过程，包括能量代谢、线粒体功能、钙稳态、抗氧化/产生氧化应激、基因表达、免疫功能、衰老和细胞死亡。 经由葡萄糖磷酸化产生的葡萄糖-6-磷酸（G6P）通过多种途径产生NADPH。在肿瘤细胞中，ROS通过氧化还原反应促进细胞增殖。为了维持细胞的增殖，癌细胞中的ROS水平相比正常细胞较高。过多的ROS积累可能导致细胞凋亡甚至死亡；然而，肿瘤细胞可能在不受ROS影响的情况下保持增殖，主要是由于NADPH参与抗氧化应激的能力。因此，适当提高G6PD活性有利于避免ROS的有害作用。图3对G6PD的潜在机制的研究进行了总结。  

G6PD通过激活STAT3通路促进上皮间质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT），EMT在促进肿瘤细胞侵袭转移中发挥关键作用。

细胞凋亡方面，在G6PD低表达的细胞中，凋亡抑制因子Bcl-2和Bcl-xL的表达水平降低,但Fas表达增加。Fas可与死亡受体TNFRSF6/Fas的细胞因子结合，诱导T细胞介导的细胞毒性引起的细胞凋亡。BAG3蛋白直接与G6PD结合，在肝癌中发挥抑癌作用。Bcl-2相关的BAG3蛋白参与多种细胞功能，包括细胞周期、自噬、细胞生长和病原体复制。BAG3通过Bcl-2抑制G6PD的二聚化和活性。推测G6PD可能通过与凋亡相关因子相互作用而影响细胞凋亡。

尽管G6PD在细胞周期调控中的作用尚无定论，但本综述对该领域的其他研究结果进行了总结。已有研究表明，在缺乏G6PD的细胞中，细胞周期蛋白cyclin D1和E、S100a4表达下调。G6PD基因敲除后cyclin D1的表达降低，并通过调控G1/S转换影响细胞的生长和分裂。此外，G6PD过表达可以激活STAT3通路。当G6PD表达较低时，蛋白酪氨酸激酶（c-SRC）和蛋白酪氨酸磷酸酶（SHP2）被抑制。由于c-SRC和SHP2可以调节STAT3的DNA结合活性，G6PD通过上述途径在DNA结合中起重要的间接作用，从而影响细胞周期进程，抑制细胞增殖。沉默G6PD和NOX4后，p53和p21表达上调，细胞周期被阻滞在G1/S期；同时，细胞周期蛋白D1和细胞周期蛋白依赖性激酶4蛋白水平降低。p53的上调可能通过下调PAK4而实现，从而导致细胞周期的S期阻滞。PAK4还可直接与G6PD相互作用，进而增强G6PD活性，促进葡萄糖摄取和NADPH生成，从而促进肿瘤生长。这些结果表明细胞周期也受此通路的影响。

Polo激酶1（Plk1）是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，调节细胞有丝分裂。当Plk1与G6PD结合时，可激活G6PD。此外，G6PD介导的PPP可能通过参与细胞周期的调控Plk1。p53则是通过抑制G6PD二聚体的形成从而抑制肿瘤细胞的增殖。

在缺氧环境中，G6PD对肿瘤细胞的生存也起调节作用。研究发现乙酰化异常与体内外癌细胞的生长和侵袭有关。在低氧条件下，G6PD的糖基化被激活，从而激活PPP。缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）在人类多种肿瘤细胞中大量存在，在促进肿瘤血管生成、加速肿瘤细胞增殖、促进侵袭转移等方面发挥重要作用。有研究认为，G6PD基因可能通过下调NADPH水平而损害HIF-1α的稳定性和表达，进而反过来影响肿瘤细胞的缺氧反应。然而，G6PD影响肿瘤细胞的详细机制尚不明确。

探讨G6PD促进肿瘤发生和肿瘤发展的机制，可能会提高对G6PD与癌症关系的认识，也可能为靶向治疗提供理论指导。  

5 G6PD和癌症治疗

为了提高癌症治愈率、改善预后、减少患者痛苦，迫切需要更有效、更低毒的癌症疗法。 分子靶向肿瘤治疗因毒性低、疗效好，备受青睐。随着证实G6PD活性对细胞周期的影响，涉及G6PD的几种途径可能成为提高治疗效果的靶点。尽管G6PD功能机制的详细机制尚不明确，但进一步的研究应解决以下可能： （1）通过抑制G6PD中断能量供应，削弱肿瘤细胞对氧化应激的防御，导致肿瘤细胞对氧化剂的敏感性增加； （2）基于代谢重编程原理，通过调节G6PD活性来影响PPP在生物合成中的作用，克服肿瘤细胞对药物的抵抗能力； （3）某些类型的癌细胞可能通过破坏其老化或凋亡诱导电路，适应高水平的致癌信号。 靶向肿瘤发展中的代谢转化或代谢调节信号通路可能是一种潜在的抗癌治疗策略。目前，代谢重编程作为肿瘤细胞的基本特征之一，已被公认为是新的癌症标志。 为满足快速增殖对能量的需求和抵消日益增加的氧化应激，肿瘤细胞被重新编程，包括对其葡萄糖、脂肪和其他代谢途径的改变。核糖-5-磷酸和NADPH是G6PD催化的重要产物。前者是核酸合成的原料，是细胞分裂、增殖和成熟的基础，后者参与脂肪酸、核酸和ROS代谢等过程，在所有这些过程中充当氢供体。在此背景下，G6PD在促进生物合成方面发挥重要作用，G6PD活性的增加进一步促进PPP的活  性。由此推测PPP的代谢重编程可作为检测癌症的生物标志物和开发新型抗癌治疗的靶点。

目前已有进入临床试验的G6PD抑制剂已经开发出来，如RRx-001已获得FDA和EMA的批准，有可能用于复发/难治实体瘤受试者的Ⅲ期多中心研究；虎杖苷的第二阶段临床试验表明，也可能将用于临床治疗中。G6PD极有可能是一个很有前景的抗癌治疗靶点。

6 小结

总之，G6PD可能是肿瘤发生过程中的参与者，下调G6PD的表达可能增强某些类型肿瘤对化疗药物的敏感性。因此，G6PD可作为癌症治疗和克服化疗耐药的重要靶点。

【参考文献】

[1] Li R, Wang W, Yang Y, Gu C. Exploring the role of glucose6phosphate dehydrogenase in cancer （Review). Oncol Rep. 2020 Dec;44（6):2325-2336. doi: 10.3892/or.2020.7803. Epub 2020 Oct 12. PMID: 33125150.

[2] 罗钟源. 靶向葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）抑制剂的发现与验证[D].南京中医药大学,2021.DOI:10.27253/d.cnki.gnjzu.2021.000712.

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