奥沙利铂诱导周围神经病变：如何产生？癌症病人又该如何预防？

近期根据发表在《临床肿瘤学杂志》上的观察性CALGB/SWOG 80702试验的结果，接受较长疗程奥沙利铂辅助治疗、每周运动时间少于9小时、患糖尿病或体重指数(BMI)较高的ⅲ期结肠癌患者可能会出现较高的奥沙利铂诱导的重度周围神经病变(OIPN)发生率。

众所周知，奥沙利铂被广泛用于治疗结直肠癌等癌症，但常引起周围神经病变。它不仅由于身体痛苦而显著降低患者的生活质量，而且可能导致癌症治疗的改变或终止。然而，OIPN（周围神经病变）的预防和治疗尚未确定。由于这些周围神经病变是治疗过程中出现的副作用，采取有效的预防措施可有效预防其发生。本文将阐明OIPN的病理机制，总结解决OIPN的各种方法，包括预防OIPN的靶点，为癌症病人的周围神经病变提供一定参考价值。

1OIPN—抗癌药物常见的不良反应

长春新碱、紫杉烷类(如紫杉醇和多西他赛)、铂类衍生物(奥沙利铂和顺铂)和硼替佐米是常用的癌症化疗药物。然而，它们通常会诱发周围神经病，表现为肢体麻木和疼痛。化疗诱导的周围神经病变(OIPN)是一种严重的、具有剂量限制性的癌症化疗不良反应。这些神经病变不仅显著降低了患者的生活质量，还迫使患者改变或停止抗癌药物治疗，这是一个重大的临床问题。然而，OIPN的机制尚未完全阐明，根据美国临床肿瘤学会临床实践指南，没有确定的预防或治疗OIPN的治疗策略。因此，通过基础研究阐明OIPN的发生机制，建立有效的预防措施和治疗方法具有重要意义。 

2OIPN的特征 

1OIPN的特性 

奥沙利铂是治疗结直肠癌等肿瘤的重要药物。然而，它经常诱发周围神经病变，根据用药后即刻/几天内或后期出现的影响，可分为急性或慢性。急性周围神经病变的主要症状是四肢、口腔、咽部和喉周围的感觉异常和轻微的运动功能障碍。由于低温刺激，这些症状更容易发生或加重。这种急性周围神经病变是奥沙利铂的特点，而不是其他铂类衍生物。相比之下，慢性周围神经病表现为肢体持续性麻木、感觉异常和疼痛，在晚期病例中，写字、拿筷子、按按钮甚至行走都变得困难。重要的是，运动功能障碍会干扰日常生活。这也见于其他铂类药物(如顺铂)引起的周围神经病变。

2预防OIPN的重要性 

预防OIPN不仅可以改善患者的生活质量，还可以增加继续治疗的可能性。由于完成术后辅助治疗可降低复发率，因此预防周围神经病变的发生至关重要。作为OIPN的治疗方法，常见的是最初仔细观察冷敏感、手麻木等感觉异常，若难以继续治疗，则采取适当的减量或药物混悬等措施。可使用普瑞巴林和度洛西汀等药物、其他5 -羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂和三环类抗抑郁药;然而，其有效性不足。因此，因此，阐明参与OIPN发生的机制，建立有效的预防措施和治疗方法十分必要。

3OIPN的机制 

1急性周围神经病的基本机制

奥沙利铂在体内代谢，草酸从二氯(1,2-二氨基环己烷)铂[Pt (dach) Cl2]中分离出来。在动物实验中，草酸钠会引起急性冷痛觉超敏，与给奥沙利铂类似。因此，草酸参与冷痛超敏(一种急性周围神经病)，奥沙利铂也可引起冷痛超敏。草此外，对69例接受奥沙利铂方案治疗结直肠癌(氟尿嘧啶、亚叶酸钙和奥沙利铂的联合疗法)的男性患者的病历调查证实，服用钙离子通道阻滞剂的患者急性周围神经病变的发生率显著低于未服用钙离子通道阻滞剂的患者。奥沙利铂引起的冷痛觉超敏也与TRP锚蛋白1 (TRPA1)介导的冷敏感相关。奥沙利铂通过抑制脯氨酰羟化酶(一种使TRPA1 n -末端锚蛋白重复序列脯氨酸羟化的酶)来增强TRPA1的敏感性(10)。奥沙利铂还降低DRG神经元的细胞内pH值，并使TRPA1敏化。

2慢性周围神经病的基本机制

铂化合物在神经细胞内的累积会损害神经节细胞和神经纤维，并导致慢性周围神经病。在动物实验中，单独使用铂(dach) Cl2不会引起冷痛觉超敏，但随后可能会出现机械性痛觉超敏。这表明含铂化合物参与了慢性OIPN。奥沙利铂在给药后几天内引起冷痛觉过敏而无轴突变性，而重复注射奥沙利铂在给药后几周引起大鼠坐骨神经的机械性痛觉过敏和轴突变性，这表明大鼠坐骨神经的轴突变性与机械性痛觉过敏相关。奥沙利铂还引起皮肤周围神经末梢的形态学改变和周围神经轴突的线粒体功能障碍。保护线粒体的乙酰左旋肉碱和利尿剂可抑制奥沙利铂诱导的大鼠神经病变。因此，线粒体功能障碍是OIPN的关键因素。

4OIPN的最佳预防策略 

1最佳预防方法是什么? 

Goshajinkigan ( 牛车肾气丸)是一种汉方药，用于治疗下肢疼痛、背部疼痛和麻木，在日本通常用于OIPN治疗。在OIPN动物模型中，预防性注射GJG可预防大鼠坐骨神经的冷痛觉超敏，但不能预防机械性痛觉超敏和轴突变性。此外，在神经病变发生后，单次给予GJG可短暂地降低冷痛和机械痛敏。因此，GJG可以缓解OIPN。在一项安慰剂对照、双盲、随机3期研究中，GJG不能预防OIPN，但GJG治疗组达到2级或2级以上感觉神经病变的时间缩短。GJG治疗组的剂量强度和治疗周期均高于GJG未治疗组。这些结果提示，由于GJG可短暂缓解周围神经病变，因此应增加患者的奥沙利铂剂量。然而，GJG不具有神经保护作用，因此其镇痛作用可能导致OIPN加重，包括运动功能障碍。因此，保护或修复神经损伤而不是使用镇痛或姑息性治疗对OIPN至关重要。

此外，由于OIPN是由癌症化疗引起的，因此它是唯一可以预防发展的神经病变。，优先考虑预防发病而非镇痛或姑息治疗作为OIPN的治疗策略是合适的。预防OIPN的方法之一是重新评估以奥沙利铂为基础的化疗方案。在以奥沙利铂为基础的化疗中，接受3个月治疗的患者持久周围感觉神经病变的发生率显著低于接受6个月治疗的患者，接受卡培他滨+奥沙利铂治疗的患者显著低于接受氟尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂联合治疗的患者。因此，3个月疗程的卡培他滨联合奥沙利铂可能是最合适的治疗方案，特别是对于低危患者。预防OIPN的第二种方法是使用预防性药物来预防神经病变的发展。这些药物不仅需要抑制痛觉，还需要抑制神经损伤。此外，由于这些药物是预防性使用的，因此最好使用副作用比注射药物少的口服药物。它们不影响抗癌药物的抗肿瘤作用也是必不可少的。然而，修复受损组织的治疗也是治疗周围神经病变的重要策略。

2相关研究进行中

目前许多临床试验正在评估针对OIPN的药物效果。药物重新定位研究将在临床实践中已批准的药物用于新用途，以减少安全性问题以及药物开发的时间和成本。因此，药物重新定位是"开发" OIPN药物的有效途径。

有必要利用神经细胞(如DRG细胞和PC12细胞)和动物神经组织(如坐骨神经和DRG)探索潜在的OIPN药物对神经损伤产生保护或修复作用。此外，评估动物的疼痛感觉，以及拟议的治疗药物对OIPN的影响和对奥沙利铂的抗肿瘤作用也很重要。

3OIPN的预防目标 

近年来，有多项研究在动物模型上报道了OIPN的预防方法。神经保护OIPN涉及神经损伤，如坐骨神经轴索变性等。因此，实现神经保护作用是预防OIPN的一个靶点。富马酸二甲酯是一种治疗多发性硬化的口服药物，可激活核因子e2相关因子2通路，并预防奥沙利铂诱导的大鼠机械性痛觉过敏和坐骨神经轴索变性。

药物转运蛋白铂在神经组织中的蓄积是OIPN发生的主要机制。因此，与铂类转运相关的转运蛋白应该成为研究的目标。OCT2在DRG细胞中表达，并参与细胞对奥沙利铂的摄取。在接受奥沙利铂治疗的野生型小鼠中，OCT1/2基因敲除可预防冷和机械痛觉超敏，OCT2抑制剂西咪替丁可预防机械痛觉超敏。

其他预防靶点组织蛋白酶S(溶酶体半胱氨酸蛋白酶)和外泌体是小细胞外囊泡的主要成分，最近已成为OIPN的靶点。组织蛋白酶S通过分解跨膜趋化因子fractalkine对维持神经病理性疼痛至关重要。在接受奥沙利铂治疗的小鼠中，RJW-58(一种组织蛋白酶S抑制剂)和来自脑内皮细胞的小细胞外囊泡可预防机械性痛觉过敏和坐骨神经损伤。

5讨论

奥沙利铂引起的周围神经病变领域已经做出了各种尝试，包括寻找预防周围神经病变发生的药物和缓解周围神经病变引起的症状的药物。然而，缓解疼痛可能导致忽视周围神经病变的加重，不能保护神经损伤，并不是根治的方法。因此，OIPN可以通过预防神经损伤的药物来更好地管理，而不是简单地缓解疼痛。因此，保护神经或作用于药物转运体以抑制铂类累积的药物是靶向药物。

此外，临床神经病变症状的观察，特别是在动物实验中评估疼痛感觉是不够的。临床神经病变症状包括麻木样感觉，与疼痛不同，在目前的动物行为实验中难以评估。这些评估方法在基础和临床方面的差距也可能影响OIPN药物的开发。因此，有必要改进更能反映临床症状的行为学实验。此外，用于肿瘤治疗的免疫检查点抑制剂等新型治疗药物正在陆续研发中，与这些药物相关的神经系统不良事件也需要引起关注。

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