S

1.修饰的寡核苷酸或其复合物，其具有针对乙型肝炎的序列非依赖性抗病毒活性，包含交替的A单元和C单元的至少部分硫代磷酸化的序列，其中：所述A单元包含选自以下的一种或多种：所述C单元包含选自以下的一种或多种：每个末端 独立地为羟基、O,O‑二氢硫代磷酸酯、二氢磷酸酯、封端或连接基团；每个内部 是与相邻A或C单元的含磷连键，所述含磷连键是硫代磷酸酯连键或选自以下的修饰的连键：磷酸二酯、二硫代磷酸酯、甲基膦酸酯、硫代二磷酸酯、5’‑氨基磷酸酯、3’,5’‑磷二酰胺酯、5’‑硫代磷酰胺酯、3’,5’‑硫代磷二酰胺酯或二磷酸二酯；以及如通过HBsAg分泌测定所确定的，所述针对乙型肝炎的序列非依赖性抗病毒活性大于参考化合物针对乙型肝炎的序列非依赖性抗病毒活性；条件是，当交替的A单元和C单元的序列包含Ribo‑A单元时，所述序列还包含至少一个不是Ribo‑A单元的A单元；以及条件是，当交替的A单元和C单元的序列包含Ribo‑C单元时，所述序列还包含至少一个不是Ribo‑C单元的C单元。2.如权利要求1所述的修饰的寡核苷酸或其复合物，其中所述A单元是选自以下的一种或多种：3.如权利要求1所述的修饰的寡核苷酸或其复合物，其中所述A单元是选自以下的一种或多种：4.如权利要求1所述的修饰的寡核苷酸或其复合物，其中所述A单元是选自以下的一种或多种：5.如权利要求1所述的修饰的寡核苷酸或其复合物，其中所述A单元是选自以下的一种或多种：6.如权利要求1所述的修饰的寡核苷酸或其复合物，其中所述A单元是选自以下的一种或多种：7.如权利要求1所述的修饰的寡核苷酸或其复合物，其中所述A单元是8.如权利要求1所述的修饰的寡核苷酸或其复合物，其中所述A单元是9.如权利要求1所述的修饰的寡核苷酸或其复合物，其中所述A单元是10.如权利要求1所述的修饰的寡核苷酸或其复合物，其中所述A单元是11.如权利要求1所述的修饰的寡核苷酸或其复合物，其中所述A单元是选自以下的一种或多种：12.如权利要求1至11中任一项所述的修饰的寡核苷酸或其复合物，其中所述C单元是选自以下的一种或多种：13.如权利要求1至11中任一项所述的修饰的寡核苷酸或其复合物，其中所述C单元是选自以下的一种或多种：14.如权利要求1至11中任一项所述的修饰的寡核苷酸或其复合物，其中所述C单元是15.如权利要求1至11中任一项所述的修饰的寡核苷酸或其复合物，其中所述C单元是16.如权利要求1至11中任一项所述的修饰的寡核苷酸或其复合物，其中所述C单元是选自以下的一种或多种：17.如权利要求1至11中任一项所述的修饰的寡核苷酸或其复合物，其中所述C单元是选自以下的一种或多种：18.如权利要求1至11中任一项所述的修饰的寡核苷酸或其复合物，其中所述C单元是19.如权利要求1至11中任一项所述的修饰的寡核苷酸或其复合物，其中所述C单元是20.如权利要求1至11中任一项所述的修饰的寡核苷酸或其复合物，其中所述C单元是21.如权利要求1至11中任一项所述的修饰的寡核苷酸或其复合物，其中所述C单元是22.如权利要求1至11中任一项所述的修饰的寡核苷酸或其复合物，其中所述C单元是23.如权利要求1至22中任一项所述的修饰的寡核苷酸或其复合物，其是部分硫代磷酸化的。24.如权利要求23所述的修饰的寡核苷酸或其复合物，其是至少约85％硫代磷酸化的。25.如权利要求1至22中任一项所述的修饰的寡核苷酸或其复合物，其是完全硫代磷酸化的。26.如权利要求23至25中任一项所述的修饰的寡核苷酸或其复合物，其包含至少一个立体化学限定的硫代磷酸酯连键。27.如权利要求26所述的修饰的寡核苷酸或其复合物，其包含至少6个立体化学限定的硫代磷酸酯连键。28.如权利要求26或27所述的修饰的寡核苷酸或其复合物，其中所述至少一个立体化学限定的硫代磷酸酯连键具有R构型。29.如权利要求26或27所述的修饰的寡核苷酸或其复合物，其中所述至少一个立体化学限定的硫代磷酸酯连键具有S构型。30.如权利要求1至29中任一项所述的修饰的寡核苷酸或其复合物，其包含5’封端。31.如权利要求30所述的修饰的寡核苷酸或其复合物，其中所述5’封端选自1 2其中R 和R 各自独立地选自氢、氘、磷酸酯、硫代C1‑6烷基和氰基。1 232.如权利要求31所述的修饰的寡核苷酸或其复合物，其中R和R都是氢。1 233.如权利要求31所述的修饰的寡核苷酸或其复合物，其中R和R不都是氢。34.如权利要求31所述的修饰的寡核苷酸或其复合物，其中所述5’封端选自：35.如权利要求31所述的修饰的寡核苷酸或其复合物，其中所述5’封端是36.如权利要求1至35中任一项所述的修饰的寡核苷酸或其复合物，其中所述交替的A单元和C单元的至少部分硫代磷酸化的序列具有范围为约8个单元至约200个单元的序列长度。37.如权利要求1至35中任一项所述的修饰的寡核苷酸或其复合物，其中所述交替的A单元和C单元的至少部分硫代磷酸化的序列具有范围为18个单元至60个单元的序列长度。38.如权利要求1至35中任一项所述的修饰的寡核苷酸或其复合物，其中所述交替的A单元和C单元的至少部分硫代磷酸化的序列具有范围为30个单元至50个单元的序列长度。39.如权利要求1至35中任一项所述的修饰的寡核苷酸或其复合物，其中所述交替的A单元和C单元的至少部分硫代磷酸化的序列具有范围为34个单元至46个单元的序列长度。40.如权利要求1至35中任一项所述的修饰的寡核苷酸或其复合物，其中所述交替的A单元和C单元的至少部分硫代磷酸化的序列具有范围为36个单元至44个单元的序列长度。41.如权利要求1至40中任一项所述的修饰的寡核苷酸或其复合物，其中至少一个末端是连接基团。42.如权利要求41所述的修饰的寡核苷酸或其复合物，其还包含通过所述连接基团与所述修饰的寡核苷酸连接的至少一个第二寡核苷酸。43.如权利要求41所述的修饰的寡核苷酸或其复合物，其还包含通过所述连接基团与所述修饰的寡核苷酸连接的靶向配体。44.如权利要求43所述的修饰的寡核苷酸或其复合物，其中所述靶向配体包括N‑乙酰半乳糖胺(GalNac)、三触角‑GalNAc、生育酚或胆固醇。45.如权利要求1至44中任一项所述的修饰的寡核苷酸或其复合物，其中至少一些A单元在核糖环上不是2'‑O甲基化的。46.如权利要求1至45中任一项所述的修饰的寡核苷酸或其复合物，其中至少一些C单元在核糖环上不是2’‑O甲基化的。47.如权利要求1至46中任一项所述的修饰的寡核苷酸或其复合物，其中所述交替的A单元和C单元的至少部分硫代磷酸化的序列还包含对硫代磷酸酯连键的一个或多个修饰。48.如权利要求47所述的修饰的寡核苷酸或其复合物，其中对所述硫代磷酸酯连键的修饰是选自以下的修饰的连键：磷酸二酯、二硫代磷酸酯、甲基膦酸酯、硫代二磷酸酯、5’‑氨基磷酸酯、3’,5’‑磷二酰胺酯、5’‑硫代磷酰胺酯、3’,5’‑硫代磷二酰胺酯或二磷酸二酯。49.如权利要求48所述的修饰的寡核苷酸或其复合物，其中所述修饰的连键是磷酸二酯连键。50.如权利要求1至46中任一项所述的修饰的寡核苷酸或其复合物，其还包含连接在一起以形成串联体的交替的A单元和C单元的至少两个部分硫代磷酸化的序列。51.如权利要求1至50中任一项所述的修饰的寡核苷酸或其复合物，其中所述针对乙型肝炎的序列非依赖性抗病毒活性比所述参考化合物高至少2倍。52.如权利要求51所述的修饰的寡核苷酸或其复合物，其中所述针对乙型肝炎的序列非依赖性抗病毒活性比所述参考化合物高至少5倍。53.如权利要求1至52中任一项所述的修饰的寡核苷酸或其复合物，其中所述修饰的寡核苷酸具有如通过HBsAg分泌测定所确定的小于30nM的EC50值。54.如权利要求1至52中任一项所述的修饰的寡核苷酸或其复合物，其中所述修饰的寡核苷酸具有如通过HBsAg分泌测定所确定的范围为30nM至小于100nM的EC50值。55.如权利要求1至52中任一项所述的修饰的寡核苷酸或其复合物，其中所述修饰的寡核苷酸具有如通过HBsAg分泌测定所确定的范围为100nM至小于300nM的EC50值。56.如权利要求1至52中任一项所述的修饰的寡核苷酸或其复合物，其中所述修饰的寡核苷酸具有如通过HBsAg分泌测定所确定的大于300nM的EC50值。57.如权利要求1所述的修饰的寡核苷酸或其复合物，其中所述至少部分硫代磷酸化的序列具有如表6‑33和图6A‑6B所示的序列长度和交替的A单元和C单元。58.如权利要求1至57中任一项所述的修饰的寡核苷酸或其复合物，其中所述参考化合物是被称为REP 2139的硫代磷酸化的AC40‑mer寡核苷酸。59.如权利要求1至57中任一项所述的修饰的寡核苷酸或其复合物，其中所述参考化合物是5’mApsmCpsmApsmCpsmApsmCpsmApsmCpsmApsmCpsmApsmCpsmApsmCpsmApsmCpsmApsmCpsmApsmCpsmApsmCpsmApsmCpsmApsmCpsmApsmCpsmApsmCpsmApsmCpsmApsmCpsmApsmCpsmApsmCpsmApsmC 3’(2’‑OMe‑A；2’‑OMe‑C)。60.如权利要求1至59中任一项所述的修饰的寡核苷酸的复合物，其中所述复合物是螯合物。61.如权利要求60所述的复合物，其中所述复合物是所述修饰的寡核苷酸的钙、镁或锌螯合物。62.如权利要求1至59中任一项所述的修饰的寡核苷酸的复合物，其中所述复合物是单价抗衡离子复合物。63.如权利要求62所述的复合物，其中所述复合物是所述修饰的寡核苷酸的锂、钠或钾复合物。64.如权利要求1所述的修饰的寡核苷酸或其复合物，其中：所述交替的A单元和C单元的至少部分硫代磷酸化的序列是至少85％硫代磷酸化的；所述交替的A单元和C单元的至少部分硫代磷酸化的序列具有范围为36个单元至44个单元的序列长度；所述A单元包含至少12个2’‑OMe‑A单元和至少1个Ribo‑A单元；所述C单元包含至少15个LNA‑5mC单元；以及所述修饰的寡核苷酸具有如通过HBsAg分泌测定所确定的小于30nM的EC50值。65.如权利要求1所述的修饰的寡核苷酸或其复合物，其中：所述交替的A单元和C单元的至少部分硫代磷酸化的序列是至少85％硫代磷酸化的；所述交替的A单元和C单元的至少部分硫代磷酸化的序列具有范围为36个单元至44个单元的序列长度；所述A单元包含至少15个2’‑OMe‑A单元；所述C单元包含至少7个LNA‑5mC单元；以及所述修饰的寡核苷酸具有如通过HBsAg分泌测定所确定的小于50nM的EC50值。66.如权利要求1所述的修饰的寡核苷酸或其复合物，其中：所述交替的A单元和C单元的至少部分硫代磷酸化的序列是至少85％硫代磷酸化的；所述交替的A单元和C单元的至少部分硫代磷酸化的序列具有范围为36个单元至44个单元的序列长度；所述A单元包含至少15个2’‑OMe‑A单元；所述C单元包含至少3个LNA‑5mC单元；以及所述修饰的寡核苷酸具有如通过HBsAg分泌测定所确定的小于100nM的EC50值。67.如权利要求1所述的修饰的寡核苷酸或其复合物，其中：所述交替的A单元和C单元的至少部分硫代磷酸化的序列是至少85％硫代磷酸化的；所述交替的A单元和C单元的至少部分硫代磷酸化的序列具有范围为36个单元至44个单元的序列长度；所述A单元包含至少18个2’‑OMe‑A单元；所述C单元包含至少15个LNA‑5mC单元；以及所述修饰的寡核苷酸具有如通过HBsAg分泌测定所确定的小于30nM的EC50值。68.如权利要求64至67中任一项所述的修饰的寡核苷酸的复合物，其中所述复合物是包含所述修饰的寡核苷酸的钠或钾复合物的单价抗衡离子复合物。69.药物组合物，其包含一定量的权利要求1至68中任一项所述的修饰的寡核苷酸或其复合物，所述修饰的寡核苷酸或其复合物有效治疗患有乙型肝炎的对象；以及药学上可接受的载体。70.药物组合物，其包含一定量的权利要求1至68中任一项所述的修饰的寡核苷酸或其复合物，所述修饰的寡核苷酸或其复合物有效治疗患有丁型肝炎的对象；以及药学上可接受的载体。71.针对乙型肝炎、丁型肝炎或两者的治疗，其包含有效量的权利要求1至68中任一项所述的修饰的寡核苷酸或其复合物，或者权利要求69或70所述的药物组合物。72.治疗乙型肝炎的方法，其包括向有需要的对象施用有效量的权利要求1至68中任一项所述的修饰的寡核苷酸或其复合物、权利要求69或70所述的药物组合物或者权利要求71所述的治疗。73.如权利要求72所述的方法，其中所述修饰的寡核苷酸或其复合物通过肠胃外途径施用至所述对象。74.如权利要求72所述的方法，其中所述修饰的寡核苷酸或其复合物静脉施用至所述对象。75.如权利要求72所述的方法，其中所述修饰的寡核苷酸或其复合物皮下施用至所述对象。76.如权利要求72至75中任一项所述的方法，其还包括向所述对象施用有效量的针对乙型肝炎的第二治疗。77.如权利要求76所述的方法，其中所述针对乙型肝炎的第二治疗包括具有针对乙型肝炎的序列非依赖性抗病毒活性的第二寡核苷酸、siRNA寡核苷酸、反义寡核苷酸、核苷、干扰素、免疫调节剂、衣壳组装调节剂或其组合。78.如权利要求77所述的方法，其中所述针对乙型肝炎的第二治疗包括反义寡核苷酸。79.如权利要求77所述的方法，其中所述针对乙型肝炎的第二治疗包括衣壳组装调节剂。80.治疗丁型肝炎的方法，其包括向有需要的对象施用有效量的权利要求1至68中任一项所述的修饰的寡核苷酸或其复合物、权利要求69或70所述的药物组合物或者权利要求71所述的治疗。81.如权利要求80所述的方法，其中所述修饰的寡核苷酸或其复合物通过肠胃外途径施用至所述对象。82.如权利要求80所述的方法，其中所述修饰的寡核苷酸或其复合物静脉施用至所述对象。83.如权利要求80所述的方法，其中所述修饰的寡核苷酸或其复合物皮下施用至所述对象。84.如权利要求80至83中任一项所述的方法，其还包括向所述对象施用有效量的针对丁型肝炎的第二治疗。85.如权利要求84所述的方法，其中所述针对丁型肝炎的第二治疗包括具有针对乙型肝炎的序列非依赖性抗病毒活性的第二寡核苷酸、反义寡核苷酸、核苷、干扰素、衣壳组装调节剂或其组合。86.如权利要求85所述的方法，其中所述针对乙型肝炎的第二治疗包括反义寡核苷酸。87.如权利要求85所述的方法，其中所述针对乙型肝炎的第二治疗包括衣壳组装调节剂。88.治疗乙型肝炎或丁型肝炎的方法，其包括向有需要的对象皮下施用有效量的抗病毒寡核苷酸或其复合物，其中所述寡核苷酸的抗病毒活性主要通过序列非依赖性作用模式发生。89.如权利要求88所述的方法，其中所述抗病毒寡核苷酸是REP 2139、REP 2055、REP 2165或其螯合物。90.如权利要求88所述的方法，其中所述抗病毒寡核苷酸是权利要求1至68中任一项所述的修饰的寡核苷酸或其复合物、权利要求69或70所述的药物组合物或者权利要求71所述的治疗。91.如权利要求88至90中任一项所述的方法，其包括以低于基于在其它方面相当的静脉内施用后观察到的肝脏水平而另外预期的剂量，向有需要的人类对象皮下施用安全且有效量的所述抗病毒寡核苷酸或其复合物。92.如权利要求1至68中任一项所述的修饰的寡核苷酸或其复合物，其用于治疗乙型肝炎的用途中。93.如权利要求1至68中任一项所述的修饰的寡核苷酸或其复合物，其用于治疗丁型肝炎的用途中。94.权利要求1至68中任一项所述的修饰的寡核苷酸或其复合物在制备用于治疗乙型肝炎的药物中的用途。95.权利要求1至68中任一项所述的修饰的寡核苷酸或其复合物在制备用于治疗丁型肝炎的药物中的用途。96.如权利要求92或93所述的修饰的寡核苷酸或其复合物，或者权利要求94或95所述的用途，其中所述用途包括以低于基于在其它方面相当的静脉内施用后观察到的肝脏水平而另外预期的剂量，向有需要的人类对象皮下施用安全且有效量的所述抗病毒寡核苷酸或其复合物。97.二核苷酸，其由通过立体化学限定的硫代磷酸酯连键连接的A单元和C单元组成，其中：所述A单元包含选自以下的一种或多种：所述C单元包含选自以下的一种或多种：以及每个 独立地是羟基、O,O‑二氢硫代磷酸酯、亚磷酰胺、二甲氧基三苯甲基醚或立体化学限定的硫代磷酸酯连键。98.如权利要求97所述的二核苷酸，条件是所述二核苷酸不同时包含所述Ribo‑A单元和所述Ribo‑C单元。99.如权利要求97所述的二核苷酸，所述二核苷酸选自包含表4和表5中所述的结构单元单体中的任意两种或者由其组成的二核苷酸。100.如权利要求97或98所述的二核苷酸，其中 是下式(A)的亚磷酰胺：其中：1 2R和R各自独立地是C1‑6烷基；以及3R是C1‑6烷基或氰基C1‑6烷基。101.如权利要求100所述的二核苷酸，其中所述式(A)的亚磷酰胺是下式(A1)的亚磷酰胺：102.如权利要求97至101中任一项所述的二核苷酸，其中所述立体化学限定的硫代磷酸酯连键是下式(B1)或(B2)的硫代磷酸酯：4其中R是C1‑6烷基或氰基C1‑6烷基。103.如权利要求102所述的二核苷酸，其中所述式(B1)的硫代磷酸酯是如下式(B3)的硫代磷酸酯，或者所述式(B2)的硫代磷酸酯是如下式(B4)的硫代磷酸酯：104.用于制备权利要求1至68中任一项所述的修饰的寡核苷酸的方法，其包括偶联权利要求97至103中任一项所述的二核苷酸。