KEYNOTE 042研究：免疫治疗获益人群扩大至TPS≥1％

01.KEYNOTE 042研究数据更新：TPS≥1％人群仍能获益

在TPS≥50%的转移性NSCLC患者一线使用帕博利珠单抗（pembrolizumab）单药治疗已被证实能改善总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。近日，在Lancet杂志发表的KEYNOTE 042研究进一步探索了PD-L1 TPS≥1％患者使用帕博利珠单抗单药治疗后的OS，并发现不同TPS分层人群均获益显著。

这项随机、开放标签的3期临床研究在32个国家的213个医疗中心进行。符合条件的患者为成人（≥18岁），患有先前未治疗的局部晚期或转移性NSCLC，无EGFR突变或ALK融合改变，且ECOG PS评分为0或1，预期寿命为3个月或更长，PD-L1 TPS为1％或更高。

按地区、ECOG PS评分、组织学分类（鳞癌vs非鳞癌）和PD-L1 TPS（≥50％ vs 1-49％）进行分层。

入组患者以1：1的比例随机分配，一组接受帕博利珠单抗200 mg q3w，最多35个周期；另一组接受铂类化疗4-6个周期。研究的主要终点是ITT人群中TPS的cut-off值分别设为50％、20%和1％的患者的OS。

从2014年12月19日至2017年3月6日，研究纳入PD-L1 TPS≥1％的患者共1274名（902名男性，372名女性，中位年龄63岁），随机至帕博利珠单抗组（n = 637）或化疗组（n = 6370

）。其中，599名患者（47％）的TPS为50％或更高，818名患者（64％）的TPS为20％或更高。

图1：OS数据

截至2018年2月26日，中位随访时间为12.8个月。

在所有三个TPS分层人群中，帕博利珠单抗组的OS明显长于化疗组：

TPS≥50％：HR: 0.69，95％CI 0.56-0.85，P=0.0003；

TPS≥20％：HR: 0.77, 95%CI 0.64-0.92，P=0.0020；

TPS≥1％：HR: 0.81, 95%CI 0.71-0.93，P=0.0018。

三个TPS分层人群的中位OS，帕博利珠单抗组 vs 化疗组分别为：

TPS≥50％：20.0个月（95％CI 15.4-24.9） vs 12.2个月（95％CI 10.4-14.2）；

TPS≥20％：17.7个月（95％CI 15.3-22.1） vs 13.0个月（95％CI 11.6-15.3）；

TPS≥1％：16.7个月（95％CI 13.9-19.7） vs 12.1个月（95％CI 11.3-13.3）。

PFS数据如图2所示：

图2：PFS数据

不良反应方面，帕博利珠单抗组和化疗组患者分别有18％（13/636）和41％（252/615）发生3级或以上的治疗相关不良事件，分别有13例（2％）和14例死亡（2％）患者。

研究总体表明，帕博利珠单抗单药治疗可以作为一线治疗来延长不伴有EGFR或ALK敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC患者的OS。

02.MILD研究：LDCT对肺癌筛查的获益可延长至10年

美国国家肺癌筛查研究（NLST）结果显示，对于高危人群，给予3次年度低剂量螺旋CT（LDCT）进行肺癌筛查可降低肺癌的死亡率。近日，意大利研究者U. Pastorino博士等发表了多中心意大利肺癌检测（MILD）研究数据，提示将LDCT筛查的周期延长，能降低10年总死亡率以及降低肺癌特异死亡率。

图3：研究发表在Annals of Oncology

研究设计

MILD研究前瞻性地招募了4099名参与者，随机分至干预组（n=2376）和对照组（n=1723），干预组内进一步随机至每年一次LDCT（n=1190）或每两年一次LDCT（n=1186），中位LDCT周期为6年，对照组不加干预。在2005-2018年间，进行了39293人年的随访。研究的首要终点是10年总死亡率和肺癌特异性死亡率。

研究结果

与对照组相比，LDCT筛查组人群10年肺癌死亡率降低39％（HR：0.61, 95％CI 0.39-0.95），总死亡率降低20％（HR：0.80, 95％CI 0.62- 1.03）。

另外，研究者还发现，LDCT筛查的获益超过了5年，第5年后，肺癌死亡率降低58％（HR：0.42，95％CI 0.22-0.79），总死亡率降低32%（HR：0.68，95％CI 0.49-0.94 ）。

图4：LDCT对肺癌筛查的获益可延长至10年

MILD研究在10年时获得39%肺癌死亡率的降低，证实了2011年NLST研究公布结果以来LDCT筛查的有效性。进一步分析两个研究对照组的数据发现，MILD对照组的肺癌死亡率为247/10万人年，而NLST胸片组的死亡率为309/10万人年，这一现象可以通过不同的基线风险水平来解释，因为只有51％的MILD参与者符合NLST的入组标准。尽管如此，与NSLT相比，MILD干预组的10年肺癌死亡率下降更为显著（分别为173 vs 247/10万人），死亡率降低更显著（39％ vs 20％）。

MILD研究是目前唯一一项评估超过5年的肺癌筛查的随机对照临床研究，它在NLST研究的基础上进一步延长了LDCT的筛查时间，发现将其延长至5年以上能进一步在肺癌早期筛查上获益，实现总体以及肺癌特异性死亡率的降低。

03.超敏EGFR T790M检测：一代EGFR-TKI获益人群更精准的筛选

在表皮生长因子受体（EGFR）的酪氨酸激酶（TK）结构域中具有激活突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者能从酪氨酸激酶抑制剂（TKI）获益。然而，在50％的病例中，不可避免地出现对靶向治疗的耐药性，其中，最常见的耐药机制是合并T790M突变（EGFR T790M）。

目前，在EGFR TKI治疗之前，由于肿瘤的异质性，存在少量具有EGFRT 790M突变的亚克隆对TKI临床疗效的影响仍然存在争议。

来自法国的研究者近日发表了一篇论著，发现在TKI初治患者中，通过高灵敏度液滴数字PCR（ddPCR）方法检测到超低水平EGFR T790M的存在预示了TKI更好的临床疗效。进一步探索发现，携带合并EGFR19外显子缺失和超低水平EGFR T790M突变的患者表现出更长的PFS。

因此，超敏EGFR T790M检测可能作为携带EGFR del19突变并使用第一代TKI治疗的肺癌患者的独立预后标志物。

图5：研究设计

研究者选取经或未经第一代TKI治疗的患者的179个肿瘤样品。使用超敏液滴数字PCR（ddPCR）评估超低水平预先存在的EGFR T790M突变，并评估这些突变对第一代TKI疗效的临床意义。

结果发现，ddPCR线性性能为0.999，分析灵敏度约为0.001％。

研究者发现超低水平EGFR T790M突变的总体发生率为66％（99/150）。在具有EGFR 活化突变的82名患者中，在任何治疗之前存在EGFR T790M突变与更长的PFS显著相关（P=0.009; log-rank检验）。

有趣的是，较长的PFS与EGFR19外显子缺失伴随超低水平EGFR T790M突变有关。此外，存在EGFR19外显子缺失合并超低水平EGFR T790M突变，比起EGFR T790M单独突变或单独的活化突变，被认为是更适合用TKI取得最佳疗效的人群（P=0.042，P=0.0071）。

图6：双阳性组最能获益

总结来说，研究者证明了在TKI初治患者中检测到超低水平EGFR T790M突变并非罕见事件。建议医生在临床实践中应使用ddPCR来区分可能对第一代或第三代TKI有疗效的患者。

参考文献:

[1]Mok TSK, Wu YL, Kudaba I,et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for previously untreated, PD-L1-expressing, locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-042): a randomised, open-label, controlled, phase 3 trial. Lancet. 2019 Apr 4. doi: 10.1016/S0140-6736(18)32409-7.

[2]Pastorino U, Silva M, Sestini S, etal. 

Prolonged Lung Cancer Screening Reduced 10-year Mortality in the MILD Trial.

 Ann Oncol. 2019 Apr 1. doi: 10.1093/annonc/mdz117.

[3]Vendrell J, Mazieres J, Senal R, et al. 

Ultra-sensitive EGFR T790Mdetection as an independent prognostic marker for lung cancer patients harboring EGFR del19mutations and treated with first-generation TKIs.

 Clin Cancer Res. 2019 Apr 1.  doi: 10.1158/1078-0432.CCR-18-2683.

原标题：KEYNOTE 042研究：免疫治疗获益人群扩大至TPS≥1％ | 肺癌资讯