波齐替尼新数据发布，揭示插入位点分析与继发耐药机制

近期《Cancer Cell》刊登了Poziotinib（中文暂译波齐替尼，研发编号HM781-36B，网络昵称781，下文统一用波齐替尼）的一项纳入50例EGFR 20ins患者的II期临床研究结果，此研究已达终点，但是文章吸引人的不仅是药物有效率和患者生存期的数据，而是我第一次看到系统分析某个EGFR 20ins专属研究药物在EGFR 20ins中不同位点敏感性的分析，以及EGFR 20ins的靶向治疗继发耐药机制的分析，除此之外，今天还会和大家简单介绍一下泛ERBB药物的潜在应用。

波齐替尼在EGFR 20ins的治疗中“扳回一城”

此前的波齐替尼临床中，曾有过客观缓解率仅为不足20%的临床研究结果，也让广大EGFR 20ins的患者对波齐替尼的期待值大幅下降，当时在中国已经开展的“Poziotinib在EGFR或HER2外显子20突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）中国和韩国患者中的2期研究”（编号为CTR20191998），则因为申办方的药品全球研发合作伙伴 Spectrum Pharmaceuticals, Inc. 在美国/加拿大和欧洲进行的该药品的II期临床试验，主要终点（ORR:客观缓解率）未达到预期，直接终止该药品在中国的临床试验。但是近期公布的编号NCT03066206的临床达到了其主要研究终点，研究者和独立评委会分别确认客观缓解率（ORRs）为32%和31%，中位无进展生存期（mPFS）为5.5个月。本数据相比已获FDA批准的两个药物，优势并不突出，但仍然不失可继续开发的价值。

以下是本研究的其他数据，关心此类内容的朋友可以看看。

研究的主要终点是RECIST版本1.1，ORR的定义为可评估病灶缩小至少30%，患者每天口服16mg波齐替尼，直到客观疾病进展（增大超过20%）。94%（n = 47）的患者至少接受过一次先前的全身治疗，68%（n = 34）的患者接受过两种或更多次先前的治疗，包括六名（12%）接受过四次或更多次先前治疗的患者。值得注意的是，88%（n = 44）的患者既往接受过含铂类化疗，34%（n = 17）的患者曾接受过其他EGFR-TKI治疗。94%的患者（n = 47）具有EGFR外显子20插入突变，6%的患者（n = 3）患者具有EGFR外显子20单独或复合点突变。截止数据统计时间点，56%（n = 28）的患者已经死亡，中位总生存期（mOS）为19.2个月（95%CI 11.8至24.1），所有死亡都被认为与肺癌有关。最常见的副作用是腹泻（发生率92%），皮疹（90%），口腔黏膜炎（68%），甲沟炎（68%）和皮肤干燥（60%）。大多数副作用为1级或2级，没有4级或5级治疗相关事件。72%（n = 36）的患者因副作用导致剂量减少，其中22名患者（44%）减少了一次剂量，而14（28%）的患者减少了两次剂量（本信息提示国内的朋友每天16mg或许不是体表面积较小的亚裔的优先选择）。

EGFR 20ins突变，具体位点有什么区别？

在以往的EGFR 20ins研究中，需要区分的是前端插入（EGFR20外显子的C螺旋上，密码子D761-M766）和后端插入（EGFR20外显子的C螺旋后，密码子A767-C775），大家在网上交流也习惯于直接说“前插”、“后插”，区别在于前端插入可以直接尝试现有的EGFR二代药物（阿法替尼、达可替尼）或者常规剂量的三代药物（奥希替尼），有效率较高，而后端插入则是在无法获得“EGFR 20ins专用药物”的情况下，可以尝试加量的三代药物（奥希替尼或伏美替尼），有效率缺乏详细数据，两个药物在EGFR 20ins治疗的小范围研究中，都没有公布参与者具体的后端插入信息。 本次波齐替尼的临床研究之前，在计算机建模和分子动力学模拟中就已经发现波齐替尼敏感性高度依赖于插入位置，近环插入（密码子A767至P772）比远环插入（H773-C775）更敏感，临床研究结果证实，在近环与远环中，波齐替尼的ORR为46%和0%（p = 0.0015），更进一步明确在EGFR 20后端插入的患者中，波齐替尼适用的优势人群为密码子A767至P772，而P772之后的插入患者就目前信息而言，尽量优先选择其他药物。  

波齐替尼治疗之下，EGFR 20ins患者的继发耐药原因是什么？

EGFR敏感型突变（19Del/L858）一代药继发耐药的机制中，T790M和MET扩增占去了绝大多数，分别是（49%-61%和10%-20%），三代药继发耐药的机制中，MET扩增、C797S突变和HER3过表达占比较高，在“EGFR 20ins的专用药物”上市不久之后，我们终于迎来了EGFR 20ins患者的继发耐药机制分析。

为了确定获得性对波齐替尼耐药的潜在机制，研究者使用表达不同EGFR外显子20突变的细胞系在临床前开发了多种获得性耐药模型，T790M、C797S与上皮间质转化（EMT）均有出现。之后，实际研究试验中分析了来自23名有匹配样本患者的基线和进展样本，在14个（60.8%）患者样本中发现了可能的耐药机制。11例患者（47.8%）具有潜在的EGFR独立耐药机制，至少4例患者具有EGFR依赖性耐药机制（17.4%），其中3例（13.0%）继发出现了T790M突变，而之前细胞模型中出现的，C797S突变也会导致耐药并未在患者中观察到。在外显子20内也观察到获得性突变，包括V774A和D770A。此外，我们在一名患者中观察到继发出现的EGFR V1128I突变，EGFR V1128I对波齐替尼敏感性的影响未在体外测试。此外，该试验还治疗了一名42岁女性肺转移性腺癌，表现为EGFR外显子20 A767_V769dupASV插入突变，治疗13.8个月后耐药进展，肾脏转移灶是唯一的进展部位，并接受了肾切除术和继续的波齐替尼治疗，研究者判定该转移灶发生了上皮间质转化（EMT），并推测由此导致了耐药出现。

综上所述，这些数据表明EMT可能是波齐替尼耐药的一种机制，并且，EGFR 20ins患者也和经典EGFR敏感型突变患者至少有一些共同的耐药机制（例如，EGFR T790M，MET扩增）。  

泛ERBB药物有没有其他潜在应用呢？

不知道大家是否注意到，前文里我写“EGFR 20ins的专用药物”加了引号（原因大家猜猜），而在对比波齐替尼、莫泊替尼、埃万妥单抗的时候，给波齐替尼的靶点描述是“泛ERBB药物”，那么什么是“泛ERBB药物”呢？

基因中的ERBB家族，包括了ERBB1、ERBB2、ERBB3、ERBB4，ERBB1就是EGFR，也可以叫HER-1，大家已经习惯了EGFR的叫法，而ERBB2则有大家更熟悉的名字——HER-2，EGFR敏感型突变在三代药继发耐药中的高频机制就是ERBB3（也就是HER3）过表达，ERBB4目前的治疗相关研究暂时没有什么重大突破。

目前EGFR的一二三代药物都主攻EGFR一个基因，二代药阿法替尼和达可替尼实验室信息显示可能对HER-2的一些突变或扩增有效，实际药效很差，而当前两个主要的“EGFR 20ins的专用药物”则是几乎从ERBB1打到ERBB4，只是其治疗强度有待临床试验验证，所以将来不排除在EGFR罕见突变中的尝试，例如EGFR L718Q、L792V、G796S等二代、三代都原发耐药的位点，还有EGFR继发耐药出现HER-2的敏感型突变、HER-3过表达，是否可以把泛ERBB药物作为治疗思路之一，这些都有待更多的临床研究数据和真实世界研究数据来为大家提供治疗依据。  

揭晓答案：

“EGFR 20ins的专用药物”加引号的原因，应该说是此前缺乏高效药物的EGFR 20ins突变的治疗选择了波齐替尼、莫泊替尼等泛ERBB药物，而不是泛ERBB药物专门为EGFR 20ins而设计，先批准了哪一类适应症的治疗往往就会给大家带来很多错觉。

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