《科学》重磅：中科院团队创造世界首个“染色体融合”小鼠

▎药明康德内容团队编辑

今日，顶尖学术期刊《科学》报道了中国科研团队的一项重磅研究。由中国科学院动物研究所干细胞与生殖生物学国家重点实验室周琪院士、李伟研究员领衔的科研团队，使用单倍体胚胎干细胞和基因编辑技术创造出了一种特殊的“染色体融合”小鼠：在它们的细胞里，有两条染色体“合二为一”，导致染色体总数只有19对——比天然小鼠少一对。并且，这种融合染色体还能遗传给后代。

在漫长的生命演化过程中，一个物种的染色体数目、大小或形态组成可能发生变化，但这种遗传变化通常需要以百万年的时间尺度才能观察到：啮齿动物每百万年发生3.2~3.5次染色体重排，灵长类动物每百万年发生1.6次染色体重排。

变化虽小，产生的影响却可能很大。研究人员介绍，灵长类动物中，染色体重排带来了人类和大猩猩的区别：大猩猩的两条独立染色体在人类细胞中成为融合的一条，人类祖先的5号和17号染色体之间相互交换便产生了大猩猩的4号和19号染色体。此外，对于个体来说，类似的融合或相互交换可能导致某些致命疾病。

此次研究中，科学家们浓缩了百万年时间，人为编辑染色体，将实验小鼠标准的40条染色体改造为38条。

▲通过编辑染色体首次创造出染色体融合且可持续传代的实验小鼠（图片来源：参考资料[2]）

为此，研究团队首先完成的一个挑战是，从小鼠胚胎中提取单倍体胚胎干细胞，也就是说这些细胞中只包含一套（20条）染色体。普通的二倍体细胞中，每对染色体会通过所谓的“基因组印记”现象协调基因的表达，有些基因被标记为活跃，对应的基因则被标记为不活跃而无法表达。

“基因组印记常会丢失，意味着单倍体胚胎干细胞中，哪些基因应该活跃的信息消失了，限制了它们的多能性和基因工程的潜力，”论文第一作者王立宾博士解释说，“我们最近发现，通过

删除三个印记区域

，我们可以在细胞中建立稳定的类似精子的印记模式。”

利用这种方法，研究人员尝试了两组不同染色体的融合，一组是将最大的两条染色体——1号和2号连接起来，一组是将中等大小的两条染色体——4号和5号头尾相连。

▲通过染色体重排创造出三种新的融合染色体（图片来源：参考资料[1]）

▲利用基因组编辑工具，删除了三个基因组印记区域，产生携带融合染色体的小鼠胚胎（图片来源：参考资料[1]）

实验结果显示，两条染色体合二为一后，染色质构象和干细胞分化受到的影响很小，但胚胎发育受到了不同程度的影响。其中，2号染色体连接到1号染色体头部导致细胞有丝分裂停滞、多倍体和胚胎致死；相反的连接方式则产生了体型较大、动作更慢的幼崽；较小的4号和5号染色体融合成功后的小鼠能够与普通小鼠产生后代，但速率比普通小鼠低得多。

▲新的单倍体核型：4号染色体（绿色）与5号染色体（红色）连接在一起（图片来源：参考资料[2]；Credit：王立宾博士拍摄）

“有些工程小鼠表现出异常行为和出生后过度生长，另一些则表现出繁殖力下降，这表明尽管遗传信息的变化有限，但动物染色体的融合可能会产生深远的影响，”共同第一作者李治琨说。

研究人员进一步分析发现，携带融合后的新染色体导致生育力减弱，是由于重排后的染色体分离方式出现异常。而这一发现证明，染色体重排对建立生殖隔离十分重要——这是新物种出现的关键进化标志。

论文最后总结说，这些发现表明，目前科学家们已经能够在哺乳动物中进行染色体水平的工程改造。过去，科学家们曾在单倍体酵母中成功进行了染色体编辑，而这一次是该技术首次成功应用于哺乳动物。这种设计染色体变化的能力不仅可以为理解演化的运作提供信息，也可以应用于纠正错位或畸形的染色体而治疗疾病。

参考资料：

[1] Li-Bin Wang et al., (2022) A sustainable mouse karyotype created by programmed chromosome fusion. Science Doi: 10.1126/science.abm1964

[2] Researchers engineer first sustainable chromosome changes in mice. Retrieved Aug. 24, 2022 from https://www.eurekalert.org/news-releases/962467

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