药理学01

总说：本章的核心是“抗胆碱酯酶药（anticholinesterase drug）=间接作用的拟胆碱药（indirect-acting cholinomimetics） = 间接作用的拟副交感神经药（indirect-acting parasympathomimetics）”。之所以这类药物，会进入我们的视野，是因为，前面的胆碱受体激动药中，一般可以用来入药的毛果芸香碱只有激动M受体的效果，没有激动N受体的作用，如果患者发生的是“副交感神经张力的整体过低”，则此时实际上需要的是同时增加M受体和N受体的激动强度，但是在前面“直接作用的拟胆碱药”中，并没有这样的人选，因为乙酰胆碱本身不能作为药物来实现这一点，因为它一旦被注射入体内就会被代谢掉了，无法持续作用；而卡巴胆碱之类的虽然更稳定，持续时间更长的，但是它的药理效果仍然和乙酰胆碱有所区别，比如它对M受体的选择性要远强于对N受体的选择性，所以对M、N亲和力的情况和真正的乙酰胆碱也是有所不同的。——所以，综上所述，如果我们想要真正整体提升M和N受体的激动性，从而使那些副交感张力过低的患者得到恢复，则需要另外想办法，也就是通过减小ACh的降解，从而使得ACh的量发生堆积，进而间接提升ACh的量和效能。而ACh对M受体和N受体的激动效果是最为均衡的，所以，这类药物提升副交感张力的效果是最完美的。 ——具体而言，抗胆碱酯酶药又可以分为易逆性抗胆碱酯酶药和难逆性抗胆碱酯酶药：我们知道，体内存在着乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase），它可以快速将释入突出间隙的ACh水解掉，但是，现在如果我们将乙酰胆碱酯酶的活性抑制掉，就可以导致ACh的大量蓄积，提升了ACh的含量，从而导致副交感张力得到上升。具体而言： 易逆性抗胆碱酯酶药是和AChE进行非共价键结合，从而形成“药物-胆碱酯酶复合物”，从而单独存在的可以正常工作的胆碱酯酶就减少了，对ACh的水解能力就下降了；而对于难逆性抗胆碱酯酶药，其与AChE是共价键结合，所以结合牢固，将原本的胆碱酯酶转化为磷酰化胆碱酯酶，从而使其失去水解ACh的能力，并且如果不使用胆碱酯酶复活药，则胆碱酯酶的低效状态会一直持续，从而导致ACh严重过多，引发严重的毒理学效应。——所以，针对这种难逆性抗胆碱酯酶药的中毒，我们又会引入一类新的药物，即胆碱酯酶复活药，它可以将被难逆性抗胆碱酯酶药所抑制的AChE给重新复活，从而使得ACh堆积的现状得到改善，缓解原先的毒理学效应。

其一、易逆性抗胆碱酯酶药： 总说：其通过与胆碱酯酶形成容易解离的非共价键，从而将正常的胆碱酯酶转变为几乎不能水解乙酰胆碱的“二甲胺基甲酰化AChE”。但是，因为这个“二甲胺基甲酰化AChE”是以非共价键结合出来的，所以它自己会缓慢相互解离重新形成正常的胆碱酯酶，从而胆碱酯酶的催化活性又会逐渐恢复，从而M受体和N受体的过度激动作用又会消失，患者又会恢复正常。——所以，易逆性抗胆碱酯酶药的作用持续时间是有限的，不会永久性地降低胆碱酯酶的效能，所以引起的M受体和N受体效能增加是暂时性的。 ——其代表药是新斯的明，还有一些其他药物，比如：吡斯的明、毒扁豆碱、多奈哌齐等。 一、新斯的明（neostigmine）： 1、药理效果：实际上，新斯的明使用后，其实引发的效果的本质，其实就是“导致突出间隙的ACh浓度上升”，从而引起各处靶器官的M受体以及N受体激动的效应。——所以，本质就是“乙酰胆碱”使用后的一系列药理效果，只不过我们无法直接给药乙酰胆碱，只能通过使用新斯的明这样的抑制乙酰胆碱水解的药物来间接提升乙酰胆碱的含量和效能。——实际上这部分内容（M、N受体激动后的药理效应）在前面已经很细致讲过了，所以在此处，我们直接整理新斯的明的临床应用即可。 2、临床应用： →治疗重症肌无力（myasthenia gravis）：我们知道，重症肌无力的本质是由于自身免疫因素，从而体内产生了大量可以特异性结合到骨骼肌接头突触后膜（也就是骨骼肌细胞膜上的N-M受体）的自身抗体，这些抗体就像一个阻断剂一样，阻止了突触后膜上的N-M受体与正常的副交感递质ACh的结合，从而使得骨骼肌没法正常被ACh所激动，从而骨骼肌收缩无力。——所以，既然本病是由于ACh的效能降低所致，那么我们就可以用新斯的明这样的药物，通过抑制突触间隙的AChE，从而使得ACh无法被快速水解，进而ACh会大量蓄积，从而对冲掉ACh效能的下降，进而重新提升骨骼肌收缩力。——除此之外，新斯的明还可以直接兴奋神经肌肉接头突触后膜上的N-M受体，也可以促使骨骼肌收缩力增强，从而治疗重症肌无力。 ——治疗和对抗筒箭毒碱中毒：筒箭毒碱是N-M受体抑制剂，会特异性结合N-M受体并阻碍其兴奋，进而导致受累肌肉发生肌无力。而新斯的明可以增加突出间隙中ACh的含量，所以可以重新与“被筒箭毒碱结合并抑制掉的N-M受体”相结合，从而使得肌肉恢复收缩能力。 ——不过，如果新斯的明用药量过大，则会导致神经肌肉接头处的ACh堆积过多，从而神经肌肉接头的突触后膜过度激动，引发肌纤维震颤、肌束震颤、肌张力下降等副作用。（这其实也是前面ACh过量时，过度激动N-M受体时引发的副作用） →治疗快速性心律失常、心动过速等（典型的是“阵发性室上性心动过速”）：因为新斯的明增加了ACh在突出间隙的蓄积量之后，M受体的激动程度会上升，从而心脏会有四负效应，从而降低心脏活动强度，从而治疗快速性心律失常。 →治疗腹气胀、胃肠内容物蓄积、尿储留等：在手术后患者中，常常可有腹气胀和尿储留等后遗症。这个时候，我们可以使用新斯的明注射的方式，来激动胃肠道和泌尿系统中M受体，来促进消化道和泌尿道的活动，从而加强对胃内容物和尿液的排出，治疗腹气胀和尿储留。 →（新斯的明一般不用于眼部用药，我们一般选用同类型药物中的毒扁豆碱（Physostigmine）和地美溴铵（Demecarium bromide）来治疗）眼部用药：对于可以方便进入眼部的“易逆性胆碱酯酶抑制剂”而言，其可以通过激动眼内的M受体，从而缩小瞳孔，并且降低眼压缓解青光眼，并且使得晶状体处于视近物的状态。 →在“易逆性胆碱酯酶抑制剂”中，有一部分能够很好地透过血脑屏障的药物品种（比如，他克林、多奈哌齐、加兰他敏），可以进入中枢神经系统从而治疗阿兹海默病（Alzheimer's disease）：因为我们认为，脑内的胆碱能神经的功能低下，是引发阿兹海默病的病因之一，所以，我们通过使用能够进入BBB的胆碱酯酶抑制剂，来增加中枢神经系统中的“以ACh作为递质的神经元”的激动程度，从而治疗阿兹海默病。——不过，新斯的明并不具有透过BBB的能力，所以不能用于本病的治疗 ——本类药物的其他药物种类： 1、新斯的明、吡斯的明（pyridostigmine）：这两个药物都不能通过BBB，两者药效比较一致，和新斯的明基本等同，用来治疗重症肌无力是最为合适的，因为其对神经肌肉接头处的效应最为敏感，所以对骨骼肌收缩力的提升效应最为明显。此外，新斯的明等一般不用来治疗青光眼，因为其对眼睛结构的通过能力也很低。——此外，安贝氯铵（ambenonium chloride）也主要用来治疗重症肌无力。 2、依酚氯铵（edrophonium chloride）：其虽然也是对神经肌肉接头的作用最强，但是，其效果的持续时间太短了，所以不能用于治疗重症肌无力。但是，本药物一般用来诊断重症肌无力，因为一旦使用本药物之后，患者的肌无力迅速恢复，然后又很快重新肌无力了，则高度提示患者有重症肌无力。 3、毒扁豆碱（physostigmine）+地美溴铵（Demecarium bromide）：其可以很顺利地进入眼睛之中，所以，其主要用于治疗青光眼。 4、他克林（tacrine）+多奈哌齐（Donepezil）+加兰他敏（Galantamine）：这三个药物对BBB的通透性很好，所以一般用来治疗阿兹海默病。

二、难逆性抗胆碱酯酶药： 总说：其通过与胆碱酯酶形成牢固结合不易解离的共价键，从而将正常的胆碱酯酶转化为“磷酰化AChE”。这个“磷酰化AChE”也是不具有水解ACh的能力的，并且它不具有自行解离从而恢复成正常AChE的能力，所以，除非外部给药解磷定等药物，否则AChE会一直维持“磷酰化AChE”的状态，从而体内的ACh就一直没法被水解从而一直蓄积，最终导致严重的M、N受体激动而引发的毒理学效应。 ——具体而言，难逆性抗胆碱酯酶药主要是有机磷酸酯类（organophosphate）：主要作为农业和环境卫生杀虫剂，如敌百虫（dipterex)、敌敌畏（DDVP）等。有些 则用作战争毒气，如沙林（sarin）、梭曼（soman)和塔崩（tabun）等。 ——前述药物会引发一系列毒理学效应，严重者可以导致死亡： （首先要知道一个名字，叫做“急性胆碱能危象（acute cholinergic crisis）”：也就是说，由于抗胆碱酯酶药物的作用，所以大量ACh堆积，从而M受体和N受体严重过度激活而导致的一系列毒理作用。） 1、对于胃肠道摄入有机磷酸酯类毒物时：此时最先表现出的是胃肠道平滑肌的过度激动症状，比如，由于胃肠道平滑肌过度收缩从而引起的痉挛、绞痛等，并且可以有恶心呕吐、腹痛腹泻等症状。 2、对于经过皮肤吸收有机磷酸类毒物时（尤其是对于农民喷洒农药时的场景下是最多见的情况）：此时最先表现出的是累及的皮肤部位及其附近区域的大量出汗，以及肌束的颤动。（大量出汗，是因为M受体激动程度上升的时候，腺体分泌会增加，从而汗液分泌会增加，出汗增多；受累皮肤处肯定也会有肌肉的，这些肌肉上也有N-M受体，这些受体激动会导致肌束颤动） 3、对于通过吸入或者眼睛接触有毒物气雾剂之后而导致的中毒： →眼部症状：最核心的是瞳孔明显缩小，会有具有代表性的“针尖样瞳孔”（因为M受体激动的时候就是导致瞳孔缩小的）。此外还有一些别的临床表现，比如眼睛会只能够看近物，从而视力模糊。 →各处腺体分泌增加，尤其是唾液腺：支气管腺体、胃腺、唾液腺等。其中，最具有代表性的是唾液腺的分泌增加，从而导致患者嘴巴里流出大量的口水，也就是所谓的“流涎”症状。 →呼吸道平滑肌的过度收缩，从而呼吸困难：我们知道，M受体激动的时候是使得呼吸道收缩的，并且，M受体激动的时候，呼吸道的腺体分泌会显著增加，从而又会进一步降低通气功能，导致呼吸困难。实际上，呼吸困难是有机磷物质重度的重要死因之一。 4、此外，要了解有机磷类物质中毒时对中枢神经系统的影响：其对中枢神经系统是先兴奋，后抑制的效果。——所以，一开始是短暂表现为中枢神经系统兴奋性增加，可以出现易激惹、惊厥等，但是随后会迅速转变为抑制效果，从而意识模糊、共济失调、昏迷、中枢性呼吸麻痹以及中枢性血压下降等。并且，由于M受体激动时还会导致心脏活动能力下降和血管舒张，从而也进一步加剧血压下降，加剧循环衰竭，引发死亡。——所以，有机磷类物质中毒另一个高概率死因就是循环衰竭。 5、作用于N受体的毒力作用： →N-N受体：导致自主神经节先兴奋后抑制（因为它的激动效果太强了，所以之后一定是去极化抑制的），从而有血压下降、心率减慢、大小便失禁等临床表现。 →N-M受体：一开始它会导致骨骼肌发生肌束震颤、抽搐痉挛等临床表现，但是，随着时间的推移，也会导致神经肌肉接头的突触后膜（骨骼肌细胞膜）的去极化阻滞，从而在后期表现为肌无力和肌肉麻痹，这也是导致呼吸肌麻痹进而导致呼吸衰竭的重要机制之一。

三、胆碱酯酶复活药（cholinesterase reactivator），以及“难逆性抗胆碱酯酶药”的解毒方法： 1、机制：我们知道，前述的有机磷农药类物质（难逆性胆碱酯酶抑制剂），会和AChE形成牢固的共价键，从而导致AChE失去水解ACh的能力，从而ACh大量蓄积，引发胆碱能危象。所以，我们为了治疗这种中毒场景，就必须促使AChE的功能被复活，使其可以重新水解ACh；并且，还应当使用阿托品等可以阻断M受体的药物，来降低胆碱能危象。 2、常用药物：氯解磷定（Pralidoxime chloride，PAM-CI）、碘解磷定（Pralidoxime Iodide，PAM）。这些药物一般用肌注或静脉给药，作用是可以使得功能被有机磷农药类物质所抑制功能的AChE重新解离并恢复正常功能，从而使得机体内又有了可以水解乙酰胆碱的胆碱酯酶，从而重新降低机体内ACh的含量，从而缓解“急性胆碱能危象”。 ——但是，这两个药物在应用的时候有几个注意点： →应当尽早使用，如果较晚使用则会导致AChE发生永久性的“老化”，此时再用氯解磷定等胆碱酯酶复活药就没办法重新恢复胆碱酯酶的功能了：所以，对于难逆性抗胆碱酯酶药中毒的患者，应当尽早使用胆碱酯酶复活药。 →在使用胆碱酯酶复活药之后，突出间隙的ACh的量并不是一下子就下降到正常水平的，而是需要一点点缓慢下降，一开始仅仅只表现为“ACh不再继续增加”。 →对于氯解磷定等胆碱酯酶复活药，虽然在理论上其应当是通过降低突出间隙中ACh的量，从而同时降低各个M受体和N受体的激动度，从而完全缓解急性胆碱能危象，但是，在实践中，其起到的效果往往是不完整的。——具体而言：胆碱酯酶复活药对中枢神经系统层面的效应，以及N受体异常激动的效应的缓解作用比较显著，但是对M受体过度激动的缓解效应比较低下。也是因为此，我们对难逆性抗胆碱酯酶药重度的患者，在使用氯解磷定等胆碱酯酶复活药的同时，还应当同时使用阻断M受体的药物，比如阿托品。