Chem：首例二茂锆催化的反区域选择性环氧开环反应

条件筛选和底物拓展（Figures 2-3, 6）：

作者首先以环氧乙烷化合物1A为底物开展条件筛选研究。通过对二茂锆催化剂、光催化剂、添加剂、溶剂、分子筛等条件进行筛选，得到如entry 11所示的最优反应条件，高选择地得到仲醇2A。筛选过程总结如Figure 2所示：1）Entries 1-4筛选添加剂显示，硫脲T3是最优添加剂（entry 4）；2）Entries 5-8筛选二茂锆催化剂和溶剂显示，Cp2Zr(OTf)2.THF和PhCF3是最优组合（entry 6）；3）Entries 9-10筛选光催化剂显示，铱催化剂P1是最优的光催化剂；4）添加分子筛，有利于提高选择性（entry 11）；5）控制反应实验显示，二茂锆催化剂、光催化剂和光照在此反应中起着关键作用，缺一不可。条件筛选详细情况可见SI中Table S1-S7。

（Figure 2，来源：Chem）

基于筛选出的最优反应条件，作者开展了底物拓展研究（Figure 3）。作者对单取代、双取代、三取代以及复杂的天然产物类环氧乙烷都进行了底物扩展：1）对于单取代环氧乙烷，含苄基（1A-1B）、烷基（1C）、酯基（1D-1F）、醚（1G-1H）、氯代烷基（1I）、带各种取代基的苯基（1J-1O）、带不同保护基的脯氨醇（1P-1R）、磺酰胺基（1S）类环氧乙烷参与的开环反应，都能以较高产率和高选择性得到对应产物；2）对于1,1二取代环氧乙烷1T-1Z和1AA，除1V因为一级自由基会和苯环反应导致选择性不好和1AA因为金刚烷取代基的大位阻导致选择性不好，其它底物参与的反应都能以较好的产率和选择性得到对应产物；3）带各种大小环的1,2-二取代环氧乙烷1AB-1AF参与的反应，产率与钛催化剂催化的环氧开环也相当；4）三取代和复杂天然产物类环氧乙烷参与的反应，部分选择性较差，但也能以较高的产率发生开环。作者同时以1C、1V、1W底物为代表，和传统钛催化剂催化的环氧开环进行对比，证明该反应能对传统开环方式进行有益补充。

（Figure 3，来源：Chem）

为了进一步探索该反应的应用价值，作者还进行了如Figure 6所示的应用研究。带共轭烯烃双键的环氧乙烷化合物在该反应条件下能够进一步发生exo型环化反应，得到对应的环状醇5AO-5AR。含苄氧基的环氧乙烷化合物在该反应条件下除了得到对应的二级醇产物2AS-2AV外，还能够进一步发生1,5-氢迁移，得到对应的苄叉缩醛产物6AS-6AV。

（Figure 6，来源：Chem）

反应机理研究（Figures 4-5）：

（Figure 4，来源：Chem）

（Figure S12 in SI，来源：Chem）

为了弄清楚该反应的可能反应机理，作者开展了反应机理研究。通过Figure 4A中自由基钟实验和SI中Scheme S4的TEMPO自由基捕获实验可以确定该反应是自由基反应。通过Stern-Volmer荧光淬灭实验，得出如Figure 4B所示的图表，从图表中可以发现二茂锆催化剂可以淬灭激发态的光催化剂。在Figure 4C中，手性环氧乙烷ent-1J和ent-1AG在锆催化剂催化下所得产物仍具有优秀的对映选择性，证明该反应经历了不可逆的环氧开环方式，这与钛催化剂催化的可逆环氧开环方式不同。通过计算化学研究可以解释这一现象，SI中Figure S12显示，锆催化剂催化的环氧开环过程是放热的且所需活化能更低，钛催化剂催化的环氧开环过程却是吸热的，这导致锆催化剂催化的环氧开环产物和原料更接近。据此，作者提出了如Figure 5所示的可能反应机理。三价铱催化剂在可见光照射下转化成激发态，通过单电子转移将四价锆催化剂还原成三价锆催化剂，自身被氧化成四价铱催化剂。三价锆催化剂和环氧乙烷络合并引起C-O键均裂，得到取代基少的碳自由基。碳自由基从1,4-环己二烯中捕获一个质子，所得1,4-环己二烯自由基被四价铱催化剂氧化成1,4-环己二烯碳正离子。1,4-环己二烯碳正离子和三氟甲磺酸负离子可以作为布朗斯特酸去质子化所得二茂锆醇盐，生成产物醇、苯和二茂锆催化剂，完成整个循环。添加剂硫脲在反应中可能通过和四价锆催化剂连接促进其被激发态的铱催化剂还原成三价锆催化剂。

（Figure 5，来源：Chem）

总结：

总之，Yamaguchi课题组首次发现了一种二茂锆催化的反区域选择性环氧开环反应。该反应适用于多种单取代、双取代和三取代的环氧乙烷化合物，并成功应用于分子内环化反应和缩醛的生成。作者后期将进一步研究该反应的反应机理并提高反应选择性和应用价值。

论文信息：

Catalytic reductive ring opening of epoxides enabled by zirconocene and photoredox catalysis

Kazuhiro Aida, Marina Hirao, Aiko Funabashi, Natsuhiko Sugimura, Eisuke Ota* and Junichiro Yamaguchi*

Chem DOI: 10.1016/j.chempr.2022.04.010

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