干货

2024-04-12 17:20| 来源: 网络整理| 查看: 265

借他山之石，琢己身之玉。

FDA警告信（Warning Letter）

FDA曾于2017年针对某意大利公司因为多个文件受控问题出具了一份Warning Letter（320-17-17），具体内容详见文末链接1。节选部分内容：

Our investigator observed many copies of uncontrolled blank and partially-completed CGMP forms (e.g., environmental monitoring recordings, OOS forms, water testing sheets, and clean room entry and exit logs) without any accountability or oversight of your quality unit. For example, a supervisor said he photocopied a blank OOS form and transcribed the information because he had made mistakes in the original document. Although your procedures required correcting mistakes on the original form, he made a new copy of a blank OOS form and rewrote the data.

简单翻译，FDA检查员提出了空白表格复印不受控。因为，FDA检查员发现了许多非受控的空白表格和部分完成的CGMP表格的复印件，并且被检查方也承认因为原始文件上记录有误便复印了一张空白表并且转抄了信息，而并未按程序要求在原始表格中纠正错误。

可见，空白表单的受控可不仅仅是版本控制，也包含了由授权部门统一发放、复印等。这点也和《药品记录与数据管理要求》的规定相一致：（纸质）记录文件的印制与发放应当根据记录的不同用途与类型，采用与记录重要性相当的受控方法，防止对记录进行替换或篡改。

FDA Guidance、Q&A

你也许会说这只是个例，那我们直接看看FDA是如何阐释空白文件受控的。

来源：《FDA：Data Integrity and Compliance With Drug CGMP - Questions and Answers - 2018》（详见文末链接 2）

Q6：How should blank forms be controlled?

FDA的回复大致翻译如下：

必须有文件控制以确保产品质量。例如，装订有页码的记录本，由文件控制小组盖章才可正式使用，以提供了良好的文档控制，这样它们可以方便地检测非正式的记录本以及记录本中的任何缺页。

空白表格（如记录表电子版、实验室记录本）应由质量部门或由其它文件控制方法控制。可酌情发放编好号的一套空白表格，并在完成后对所有已发放的表格进行核对。不完整或错误的表格应作为永久记录的一部分留存，并附有更换这些表格的书面说明。用以重建CGMP活动所需的所有数据都应作为完整记录的一部分加以保存。

FDA的建议恰好回复了文章开头的那句灵魂叩问:是否有必要对每一份空白记录纸/本的发放、回收都进行严格登记呢？

但是，你有没有想过，这些动作背后的原因和所要达成的目的是什么？其实，在FDA回复的最后一句中已经给出了答案：需要完整保存重建活动所需的所有数据。换言之，如果不采取这些措施，就可能会导致无法达成这个目的。比如，那些难以启齿地“写错了重写一张，且只保留重写后的那一张”、“检查后发现数据前后逻辑矛盾，那就重写整改，替换掉整改前的那张”、“弄丢了，再补一张吧”。

如果你想这么做，没有上述这些受控措施，犯错成本实在太低了！

EMA Guidance、Q&A

如果这些还不够让你扎心，那就再听听EMA是怎么说的。

来源:《EMA:Guidance on good manufacturing practice and good distribution practice: Questions and answers》（详见文末链接 3）

Q14:How should the company design and control their paper documentation system to prevent the unauthorized re-creation of GMP data?

即：企业如何设计和控制他们的纸质文件记录系统，来防止未经许可的GMP数据重造?

EMA的回复大致翻译如下：

用于人工记录的模板空白表单，可能从电子系统产生（word, excel等），模板文件应当经过批准，并对电子或纸质版本进行控制。空白模板表单应考虑以下方面的要求：

要有特定的编码（包括版本号），且包含所参照的SOP的编号。保存方式应能够确保适当的版本控制。如果是电子签名，应当使用安全电子签名。

空白模板表单应当受控分发。应当在数据风险和数据关键性的基础上，考虑以下要求：

能通过带编号页的装订日志或其它适当的系统来实现空白表单分发的可追踪性。对于散页表单，分发日期、连续的分发号码、分发的份数、接收部门名称等信息应当是已知的。在设计分发的副本时，应使用安全印章，或使用工作区没有的纸张色标或其他适当的系统，以避免复印。

寻寻觅觅那么久，终于让我见到你！我实在是喜欢EMA这段直截了当、毫不含糊的回复。对纸质GMP文件记录受控的要求或者说期望非常简单，包括两个方面：模板受控和分发受控。分发受控方面，EMA强调了重要原则：在数据风险和数据关键性的基础上去考虑分发的受控，关键词：可追踪、不可再造。

是不是开脑洞？顺着这个思路，该怎么做，建立什么流程，采纳什么系统就迎刃而解了。写到这里，12个字已经呼之欲出：

辩证思维、基于风险、科学方法。

任何事情，在遵循法律法规基础上，在实践过程中，我们要掌握适度原则，要学会把握分寸、火候，防止过犹不及。拿空白文件受控来说，如果不对空白文件将要承载的数据关键性进行评估和鉴别，而是一股脑儿一刀切地受控，那其实就是假受控，或者人为地增加不必要的工作量，确实得不偿失。

不得不再次提及“基于风险”这一理念。道一医药曾经发表过一篇公众号文章《收集死亡证明的本质是风险管理的要求》，阐述了监管要求背后的逻辑就是风险管理。同理类推，我们首先要进行风险评估，界定哪些文件记录是有风险的关键GCP数据（Data that matters）。这种关键性，意味着这些数据是评价新药有效性和安全性的关键，直接影响监管决策。把这些经过界定的记录列出，从而实施更为严格的受控分发。更为严格，意味着你要识别这种记录被不恰当地管理（如替换、誊抄）的可能性、重要性和可被发现性有多大，然后针对风险作对应的风险控制。

至于具体可采纳的方式方法，目前行业内很多同仁已经在走在前面啦！有的已制定严格的文件受控制度和流程，也有的开发、使用或引进了文件管理系统，可谓八仙过海，各显神通。以下几点建议，仅供参考：

① 针对关键数据需记录在纸质表单上的情形，可将数据载录至受控的电子病历系统。

以抗肿瘤药物的临床试验为例，肿瘤评估表中承载的数据往往颇为重要，但该表又常以纸质记录表单的形式存在。鉴于肿瘤评估结果的重要性，我们建议研究者在电子病历中载录肿瘤疗效评估结果，如CR、PR、SD或者PD等。一方面这一信息本就应该包含在病历记录中，同时电子病历经受控管理且有稽查轨迹，也能起到对关键数据的管控，另一方面如肿瘤评估由授权影像科医生阅片评估，那么研究者在载录时可对结果做出复核并确认。

② 推荐参考《药物临床试验源数据管理·广东共识（2023 版）》3.2 源文件受控管理及建议，这是我目前所见兼备合规、合理且可行的行业共识之一。大家如果有心看过该共识的征求意见稿，估计就能体会编者们“逐渐回归的理性”。原文参见（链接4）

③ 延伸学习ICH E8 R1，同样也能夯实底层逻辑，并且给出了实践指导。这里只想引用原汁原味的原文，不再班门弄斧翻译。

A basic set of factors relevant to ensuring study quality should be identified for each study. Emphasis should be given to those factors that stand out as critical to study quality. These critical to quality factors are attributes of a study whose integrity is fundamental to the protection of study participants, the reliability and interpretability of the study results, and the decisions made based on the study results. – 确定质量关键因素 The sponsor and other parties designing quality into a clinical study should identify the critical to quality factors. Having identified those factors, it is important to determine the risks that threaten their integrity and decide whether they can be accepted or should be mitigated, based on their probability, detectability and impact. Where it is decided that risks should be mitigated, the necessary control processes should be put in place and communicated, and the necessary actions taken to mitigate the risks. – 实行风险评估和控制 Proactive support (e.g., training to site staff, relevant to their role, and deion of critical to quality factors and potential mitigation measures in the protocol) will enhance correct implementation of study protocol, procedures, and associated operational plans and process design. – 积极主动沟通和支持 The quality factors should be prioritized to identify those that are critical to the study, at the time of the study design, and study procedures should be proportionate to the risks inherent in the study and the importance of the information collected.– 资源配制优先级

很多时候，我们缺的不是方法，

而是背后的思维方式和觉醒意识。

以上，敬请斧正。

链接1：www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/facta-farmaceutici-spa-495986-01132017

链接2：www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/data-integrity-and-compliance-drug-cgmp-questions-and-answers

链接3：www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/research-development/compliance/good-manufacturing-practice/guidance-good-manufacturing-practice-good-distribution-practice-questions-answers

链接4：药物临床试验源数据管理• 广东共识（2023版）

链接5：收集死亡证明的本质是风险管理的要求

来源：道一医药科技公众号 2023年11月27日

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