信立泰国产共晶S086申请上市：药

来源：雪球App，作者： 药融圈，（https://xueqiu.com/1923373626/260738141）

引言

2023年7月7日CDE官网显示，信立泰S086（沙库巴曲阿利沙坦钙共晶）申请上市获受理。业内普遍认为S086是国产商业化的第一个药-药共晶，借助信立泰热点，本文从产业化的角度浅述药物-药物共晶相关的技术问题。

1 药-药共晶是first-in-class的新药吗？

药-药共晶也称为多药共晶，即两个或者两个以上的药物活性物质（API）按照特定的化学计量比存在于同一个晶胞结构中。药-药共晶是药物共晶的一个”子集”，可以理解为特殊的共晶。我们接下来从已上市多药共晶和行业指南两个维度分析药-药共晶法规监管问题:

维度1：商业化的药药共晶

依据“晶体工程设计”并成功产业化的药-药共晶有3个（如图1所示）：

图1商业化的药-药共晶

诺欣妥(Entresto) –诺华

LCZ696是沙库巴曲和缬沙坦钠的药-药共晶，2015年FDA和欧盟先后通过快速审评通道批准上市，监管分类是First-in-class的一类新药。药物活性组分1-缬沙坦是已上市药物API，2001年获批；药物活性组分2-沙库巴曲是新API，沙库巴曲在共晶申报前未上市，其游离酸形态为油状物，成盐后吸湿性极强，制剂成药性差，这可能是沙库巴曲进一步开发共晶的动机，但意料之外的是共晶的效果，专家共识表明：LCZ696共晶是影响药代动力学的经典案例，两种API在同一晶格中，形成协同效应，实现了1+1>2临床作用。

有观点认为，因为沙库巴曲为新活性API，LCZ696共晶被认定是“新分子实体”，所以按1类新药监管申报。这观点不能说他是错的，但也不全对。为什么呢？咱们接着往下看看第二个获批上市的药-药共晶。

Seglentis –西班牙埃斯蒂文公司

E58425盐酸曲马多-塞来昔布共晶，2017年在欧洲按First-in-class共晶新药获批， 2018年我国按1类进口新药引进，2021年FDA按1类新药批准该多药共晶上市。但组成多药共晶的两个API均是获批20年之久的老药：共晶组分1-盐酸曲马多商品名Ultram，1995年获FDA批准上市；共晶组分2-塞来昔布商品名Celebrx， 1998年FDA批准上市。

E58425盐酸曲马多-塞来昔布共晶专家共识：独特的药-药共晶结构赋予两种API 差异化的内在溶出曲线，共晶中的曲马多溶出变慢（比单药溶出慢7倍），塞来昔布溶出变快（比单药塞来昔布快3倍，塞来昔布为BCSII类），溶出的改变可以转化为临床获益，与参考产品相比具有更高的效益风险比，且剂量降低。与LCZ696一样，E58425药-药共晶，通过晶体工程设计，同样实现了1+1＞2的药物-药物协同作用。

信立泰S086

沙库巴曲-阿利沙坦酯共晶，CDE按1类新药注册申报。从专利推测其API—API共晶组分：活性组分1-沙库巴曲，共晶活性组分2-阿利沙坦酯活性代谢物EXP3174（新活性分子）。下图2是代谢物EXP3174与阿利沙坦结构关系示意图，可以判断S086是LCZ696的一个“me-too”产品，但信立泰另辟蹊径，走出了国产药-药共晶新药申报成功的第一步，笔者认为非常值得业内学习。

图2代谢物EXP3174结构图

维度2：共晶行业指南

共晶行业指南有2个：EMA在2015年发布“共晶使用文件”《Reflection paper on the use of cocrystals of active substances in medicinal product》和FDA在2018年发布的《guidance for industry – regulatory classification of pharmaceutical co-crystals. 2018》。FDA指南中未涉及到具体药-药共晶的监管说明。EMA“共晶使用文件”相对来说态度更“开放”，其根本理念是“根据共晶对药物安全性/有效性的影响大小来确定是否将共晶作为“新分子实体”。曲马多-塞来昔布两个老药的共晶，2017年率先在欧洲作为First-in-class的新药获批，2021年FDA也作为1类新药批准，以此来看，市场走在“文件”的前面。

总体来讲，抛开监管的不太完善的问题，已上市的药-药共晶，均实现了药-药协同作用，且均按1类新药申报注册。

笔者认为，药-药共晶产业化研究，其意义不仅仅在于改善溶解度、稳定性等方面，其更重要的意义在于：发现已有药物之间、或者已有药物与创新活性分子之间的协同临床价值作用，实现1+1>2的临床应用。

2 药-药共晶“特性”是什么？

药-药共晶与复方制剂特性比较

药-药共晶与复方制剂同属于联合用药范畴。复方制剂是两种或多种活性药物成分(APIs)组成的物理混合，复方的底色是“物理混合”，溶解溶出特性是物理叠加。复方制剂的“物理混合过程”会存在如下问题：物理混合后稳定性会下降、API-API溶解度差异大造成不相容问题、API之间理化差异导致开发过程中控制多组分API的比例和分散性存在困难等。

药-药共晶是“超分子复合物”，API-API之间通过“氢键、π-π堆积”等弱相互作用存在同一个晶胞参数中。药-药共晶属于纯物质范畴，不会存在上述“复方开发中物理混合”导致的问题。最重要的是，药-药共晶的溶解特性符合“弹跳-伞降模型”（图3），可显著调控两组API药物溶解度、溶出速率，进而可能影响药代动力学曲线，达到“预想不到”的临床效果。如图4曲马多-塞来昔布，溶出显著改变，易溶组分曲马多API溶出变慢，难溶BCS II类组分塞来昔布溶出显著提高。（专利保护的共晶协同作用）

图3 弹跳-伞降模型示意图

图4 盐酸曲马多-塞来昔布共晶（CTC-红色线）与单药溶出对比图

3 药-药共晶开发的技术挑战点有哪些？

选择大于努力：API-API组合的选择

选择合适的药物组合开发共晶，本身就是巨大的挑战。茶碱-苯巴比妥2:1的药-药共晶（theophylline-phenobarbitalin）学术界研究的非常火热，二者分子中存在典型的氢键链接位点，容易设计形成共晶。但茶碱是哮喘用药，苯巴比妥是神经系统用药，二者的设计组合无任何临床治疗应用支持，更有甚者，茶碱通过肝酶代谢，苯巴比妥作为CYP诱导剂，使得共晶中茶碱的药物浓度低于治疗窗口。

从实际治疗角度出发，药企的小伙伴们，肯定会明智想到，选择已上市和在研的复方制剂中的API组合，或者已有临床实践的联合用药中API组合来设计共晶。但常常这类限定的组合，形成共晶的难度会非常大。矛盾就是：从分子层面设计的共晶，实际应用堪忧，而实际应用有数据支持的分子，往往很难有形成共晶典型“位点”。

运气加成：剂量相容性问题

药-药共晶API-API是以特定化学计量比分布在晶胞结构，即API-API间具有特定的化学计量比如1:1，1:2或2:1等。但多药治疗方案中，存在一个治疗有效的合适比例范围。共晶中API-API的化学计量比，可能与临床应用的比例不一致。如抗病毒药物拉米定和齐多夫定都是抗病毒药物，二者联合用药口服剂量质量比是1:2，但拉米夫定-齐多夫定只开发出化学计量比为1:1的共晶（转化为质量比为1:1.2），这个药-药共晶进一步临床开发评估可能无比的脑壳疼。

不可预测性：1+1>2的药-药协同作用

据统计，见报道的药物共晶有几千个，但药-药共晶相对稀少。药-药共晶制备、表征、纯化放大、质控以及共晶解离控制，难度均远高于普通共晶。药-药共晶的效果本身不可预测，文献中统计了近十年报道的63个药-药共晶，多达26个药-药共晶相较于单药无任何改善效果。前面强调过，单纯改善药物溶解度、稳定性可以用的手段很多，药物-药物共晶开发重点是实现1+1>2的临床应用，获取低风险、低投入但高回报的新药申报途径，文献报道的有协同作用的药物如下图5。挑战和机遇总是伴生：LCZ696重磅炸弹药，共晶专利到期2026年11月；盐酸曲马多-塞来昔布，共晶专利到期2030年4月；国产S086沙库巴曲- EXP3174共晶专利到期2036年，药-药共晶大大延长了老药的生命周期。

图5 文献统计药-药共晶效果(来源文献4)

图6 文献报道的具有协同作用的药-药共晶（(来源文献3）

药-药共晶能不能火？在晶体工程领域，药物共晶的研究一直非常火热，虽然上市的普通共晶和药-药共晶都是个位数。但笔者认为，产业应用中，药-药共晶的关注度会高于普通共晶。因为普通共晶主要是改善理化性质，只要最终固态形式满足要求，从业人员是不太关注其到底是按盐还是共晶申报，但药-药共晶则被寄予了“拓展全新的疾病治疗领域”的厚望。

只能说挑战机遇共存，期待更多药-药共晶被设计和开发吧。

本文中代表个人个人观点，如有纰漏，还望不吝赐教哈。

参考文献：

[1] FDA, Guidance for industry – regulatory classification of pharmaceutical co-crystals. 2018.

[2] EMA. Reflection paper on the use of cocrystals of active substances in medicinal products. 2015 （网页链接 Accessed on: 5 Jan 2018）

[3] Banerjee M, Nimkar K, Naik S, et al. Unlocking the potential of drug-drug cocrystals–a comprehensive review[J]. Journal of Controlled Release, 2022, 348: 456-469.

[4] Wang X, Du S, Zhang R, et al. Drug-drug cocrystals: opportunities and challenges[J]. Asian journal of pharmaceutical sciences, 2021, 16(3): 307-317.

[5] Co-crystal of tramadol-celecoxib: preclinical and clinical evaluation of a novel analgesic

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