《2022血液大咖谈》第十一讲｜专家详解“抗CD20单抗治疗淋巴瘤的研究进展”

血液病是常见的临床疾病，包括淋巴瘤、多发性骨髓瘤、血友病等，但在实际工作中，由于医疗资源分布不均等原因叠加，血液病的诊治仍存在一定的困难。为提高血液病的诊断率与治疗率，推广规范化治疗理念与实践，加强血液病工作者之间临床诊疗规范和科研能力的学术交流，神州细胞工程有限公司联合健康界策划推出《血液大咖谈》线上直播课程。

2022年《血液大咖谈》栏目延续既往分享宗旨，全新升级重磅归来，健康界非常荣幸地邀请到了重庆医科大学附属第一医院刘林教授作为主席，云南省肿瘤医院赖洵教授作为分享嘉宾，于5月31日在线直播分享了“抗CD20单抗治疗淋巴瘤的研究进展”。

图1: 《2022血液大咖谈》第11期直播进行中

赖洵教授介绍，自1997年第一个抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗（商品名美罗华）批准上市至今，该类药物发展迅速。根据其不同的结构、人源化程度以及Fc段修饰等大致经历了3代研发，抗体结构不断改进，药物活性和免疫原性都有了很大改善。目前，国产CD20抗体的快速发展，也为了更多的淋巴瘤带来了福音。

抗CD20单抗发展现状与展望

据悉，CD20是人类B淋巴细胞表面特有的标识，由297个氨基酸残基组成，对B淋巴细胞的增殖和分化具有调节作用。它表达于90%以上的B淋巴瘤细胞和正常B淋巴细胞，而在造血干细胞、原始B淋巴细胞、正常血细胞以及其他组织上不表达。超过95%的B淋巴细胞瘤都有CD20的表达，而且其容易与抗体结合，结合后不易脱落，因此作为治疗B细胞淋巴瘤的理想作用靶点受到了人们的关注。

赖洵教授介绍，根据2021年发布的一项综述显示，2013-2020年中国抗淋巴瘤药物临床试验数量急剧增加，在2016年出现显著增加，年增长率36.1%，其中，B细胞NHL（尤其DLBCL）是临床试验最多的病理类型。同时，靶向治疗药物研究占比最多（50.24%），其次为免疫治疗药物（41.04%），靶向治疗药物中，CD20为研究最多的靶点（26.76%），其次为BTK（24.41%）和PI3K（10.8%）。

图2: CD20为研究最多的靶点

“CD20单抗上市20多年，已经成功应用于多个疾病领域，包括移植后淋巴组织增生性疾病、多发性硬化症（MS）、中度至重度寻常型天疱疮(PV)、显微镜下多血管炎（MPA）、B细胞血液肿瘤、类风湿性关节炎（RA）、免疫性血小板减少性紫癜、肾病、肉芽肿多血管炎（GPA）等。”赖洵教授介绍道。

另外，抗CD20单抗是B细胞淋巴瘤一线诱导治疗基石药物，大于95%的成熟B细胞表达CD20抗原，这为诸多B细胞淋巴瘤亚型提供免疫治疗理想靶点。

抗CD20单抗药物治疗淋巴瘤的进展

资料显示，以 CD20 为靶点的抗体药物的发展经历了三代：第一代抗 CD20 单抗主要是以利妥昔单抗为代表的鼠源或嵌合抗体，能特异性结合 B 淋巴细胞上的CD20，通过 ADCC 与 CDC，最终导致细胞凋亡；第二代抗 CD20 单抗是以奥法木单抗为代表的全人源单抗，用于氟达拉滨和阿仑珠单抗治疗无效的顽固性慢性淋巴细胞白血病，通过与 CD20 分子上的小环抗原靶向结合，促使细胞溶解，诱导细胞凋亡，从而专一性地杀灭 B 淋巴瘤细胞而对其他正常组织无不良影响；第三代抗 CD20 单抗以 Fc 片段糖基化修饰的奥妥珠单抗为代表，其适应证包括慢性淋巴细胞白血病，以及联合苯达莫司汀二线治疗复发性滤泡性淋巴瘤（参考文献：郑淑贞, 周逢云, 代虎,等. 抗CD20单克隆抗体药物的研发进展[J]. 中国医药工业杂志, 2021, 52(11):8.）。

图3: 目前FDA已批准上市或研发中的抗CD20单抗

根据最新的临床研究结果显示，奥妥珠单抗+化疗治疗CLL患者PFS和OS显著优于利妥昔单抗+化疗。另外，GALLIUM研究是一项大型Ⅲ期、随机、双盲全球多中心临床研究（n=1202），纳入1202例滤泡性淋巴瘤患者，比较奥妥珠单抗联合化疗方案诱导治疗、序贯奥妥珠单抗单药维持治疗，相较于利妥昔单抗联合化疗方案的疗效和安全性，其结果显示奥妥珠单抗+化疗在初治FL患者中PFS显著优于利妥昔单抗+化疗，而复发FL患者中PFS相当。于此同时，GAINED研究3期结果吸纳是，与利妥昔单抗+化疗相比，奥妥珠单抗+化疗治疗初治DLBCL患者未能显示出优效性。

“基于以上研究结果，我国药监局已将奥妥珠单抗批准用于FL的一线治疗，但并未纳入DLBCL的一线治疗。”赖洵教授强调。另外，值得注意的是，国产抗CD20单抗的上市改变中国淋巴瘤患者全部依赖进口产品的局面，而瑞帕妥单抗的即将上市将进一步丰富抗CD20单抗药物的选择，提高药物的可及性，为更多的淋巴瘤患者带来福音。

图4: 抗CD20单抗在中国上市情况，给临床/患者带来更多的治疗选择

瑞帕妥单抗（Ripertamab）作为抗CD20单抗家族新成员，采用了国际上通用的人抗体天然序列，是结构优化的新型抗CD20单抗。瑞帕妥单抗为人鼠嵌合IgG1型抗CD20单克隆抗体，能特异性地与跨膜抗原CD20结合。瑞帕妥单抗抗原结合位点和抗体可变区氨基酸序列与利妥昔单抗完全相同，恒定区序列选用中国人血细胞提取的最常见天然IgG1同种异型G1m（1，17），与利妥昔单抗重链氨基酸在CH1区第219位有1个氨基酸差异（V219A），瑞帕妥单抗为缬氨酸，而利妥昔单抗为丙氨酸。

实际上，人抗体天然序列已被广泛地应用于已上市抗体。然而，相较于利妥昔单抗，瑞帕妥单抗为何在219位点将“丙氨酸”换成“缬氨酸”？“我们分析比较FDA批准上市的IgG1抗体恒定区序列可知，13个已上市lgG1-G1m17 1型抗体与瑞帕妥单抗完全一致，12个上市IgG1-G1m17和G1m3型抗体恒定区为108V，与瑞帕妥单抗一致。实际上，利妥昔单抗恒定区219A才是为非主流的序列。”赖洵教授介绍道。

瑞帕妥单抗具有充分的中国患者数据，其I期临床试验为多中心、开放，剂量爬坡试验，纳入15例CD20阳性非霍奇金淋巴瘤患者；II期试验为随机、开放、平行对照，药代动力学（PK）和药效学（PD）研究，纳入84例CD20阳性非霍奇金淋巴瘤患者；III期试验为随机、单盲、阳性对照、多中心与CHOP联合的疗效和安全性研究，纳入364例CD20阳性DLBCL患者。值得关注的是，II期试验显示瑞帕妥单抗与利妥昔单抗PK以及PD相当，III期试验表明瑞帕妥单抗联合CHOP方案与利妥昔单抗联合CHOP方案在疗效以及总体安全性上并无显著性差异，瑞帕妥单抗较少发生3-4级输注反应等不良事件，同时免疫原性更低，是治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤的新选择。

瑞帕妥单抗II期临床研究为多中心、随机、开放、阳性平行对照比较瑞帕妥单抗与利妥昔单抗在CD20阳性非霍奇金淋巴瘤患者中的PK，PD和安全性的临床试验。纳入经治疗达到CR/CRu的CD20阳性B细胞淋巴瘤患者，试验组(n=42) 瑞帕妥单抗375 mg/m2，给药一次；对照组（n=42），利妥昔单抗375mg/m2，给药一次。随即，观察12周比较两组PK相似性，比较PD，并评估安全性。该试验主要终点为AUC，次要终点为外周血CD19+、CD20+B细胞与基线相比的清除程度。结果现实，显示瑞帕妥单抗与利妥昔单抗PK以及PD一致。

图5: 瑞帕妥2期临床试验结果

瑞帕妥Ⅲ期临床研究为随机、受试者设盲、多中心、阳性对照的有效性和安全性非劣效临床试验。CD20阳性初治弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者以2：1随机分为两组，A组为瑞帕妥单抗联合CHOP治疗（n=243，瑞帕妥单抗375 mg/m2 IV+CHOP，Q3W，6周期），B组为利妥昔单抗联合CHOP治疗（n=121，原研利妥昔单抗375 mg/m2 IV+CHOP，Q3W，6周期），主要终点为接受研究药物6个周期后的独立影像学评估的客观缓解率（ORR），次要终点为完全缓解率（CR+Cru）、无进展生存期（PFS）、1年无进展生存（PFS）率、1年无事件生存期 （EFS）、缓解持续时间（DOR）、总生存期（OS）、安全性指标。随访期每3月/次，直至首次给药后12个月或出现终点事件，研究结束后生存随访为每3月/次电话随访生存状态及后续新的抗肿瘤治疗。结果表明，瑞帕妥单抗III期临床试验结果显示，瑞帕妥单抗疗效与利妥昔单抗疗效相当，安全性与利妥昔单抗相似，整体不良事件（AE）发生相当，在部分临床关注的AE和免疫原性方面，瑞帕妥单抗+CHOP组表现出一定优势且≥3级输注反应发生率更低（0.8%VS1.7%），间质性肺病的发生率显著低于利妥昔单抗+CHOP组（总体AE3.3% vs 9.1%，P=0.02；总体ADR2.9% vs 9.1%，P=0.01），肺部炎症的发生率显著低于利妥昔单抗+CHOP组（总体AE9.5%VS19%，P=0.01；总体ADR9.1%VS19%，P=0.007），安全性趋势更优。

图6： 瑞帕妥单抗III期临床研究间质性肺病和肺部炎症发生率

抗CD20单抗联合靶向药物治疗淋巴瘤的进展

那么，抗CD20单抗联合靶向药物治疗淋巴瘤有何新进展呢？

在滤泡性淋巴瘤治疗方面，RELEVANCE研究显示，利妥昔单抗+来那度胺治疗晚期FL，PFS和OS与利妥昔单抗+化疗相当，两组均获得较好结局，其中，治疗的120周时，已确认或未确认的完全缓解的发生率相似：利妥昔单抗+来那度胺组48%和利妥昔单抗+化疗组53%（P=0.13）；3年PFS分别为77%和78%；3年0S分别为94%和94%。赖洵教授介绍，也有临床Ⅲ期研究比较利妥昔单抗+来那度胺与利妥昔单抗+安慰剂治疗复发/难治惰性淋巴瘤的疗效差异。结果显示，在PFS方面，与利妥昔单抗+安慰剂治疗相比，利妥昔单抗+来那度胺治疗的总体人群PFS显著提高（p