药审论坛

01

生物药剂学原理

生物药剂学分类系统中主要有3个因素影响常释口服制剂在体内的吸收速度和程度，即溶出度、溶解度和肠道内的渗透性。根据溶解度和渗透性将药物分为4类，即BCS1类，高溶解性-高渗透性；BCS2类，低溶解性-高渗透性；BCS3类，高溶解性-低渗透性；BCS4类，低溶解性-低渗透性。此外，一些口服常释制剂还可按溶出速率分为快速溶出和非常快速溶出两类。在这一体系内，当满足某些条件时，BCS分类可以作为是否可以豁免体内生物等效性试验的判断工具。

由于渗透性和溶解性是决定药物吸收的基本参数，可将药物分为高/低溶解性-渗透性类别。根据这一分类，表1汇总了体内-体外关联性的预测，并在后文对每一分类进行具体说明。

表1：口服常释制剂基于生物药剂学分类的体内-体外相关性预测

BCS1类高溶解性-高渗透性药物

这类药物吸收良好（尽管某些药物的生物利用度可能会因为首过消除/代谢而降低），药物溶出或胃排空（若药物的溶出速率非常快）是这类药物的限速步骤。这类药物须具有合适的溶出曲线并且溶出曲线具有可重复性来保证生物利用度。对于溶出非常迅速的口服常释制剂，胃排空是药物吸收的限速步骤，其溶出速率与药物吸收速率没有相关性。有研究表明，在空腹状态下，胃排空速率依赖于胃容积和胃动力，胃排空一半的时间（T50）约为5~22 min，在胃容积分别为50 mL和200 mL情况下，总体平均T50为12 min和22 min。这表明常释制剂在15 min内溶出85%可能能够保证两者生物等效。因此，对于快速溶出药物，在保证溶出曲线一致的前提下，药物吸收的速度和程度取决于胃排空速率而非制剂因素。

BCS3类高溶解性-低渗透性药物

渗透性是这类药物吸收的限速步骤。除了建立良好的溶出曲线外，BCS1类的溶出情况也适用于胃排空速率为限速步骤的的常释制剂。药物的吸收速率和吸收程度在这类药物中变异性较大，但如果药物溶出十分迅速，例如在15 min内溶出85%，那么变异性的来源便是胃肠转运、肠内容物以及膜渗透性，而非药物制剂因素。因此在保证溶出曲线一致的前提下，这类药物的吸收速度和程度取决于与胃肠转运、肠内容物、膜渗透性相关的API特性和辅料。

02

生物豁免应注意的问题

根据我国《人体生物等效性试验豁免指导原则》，BCS1类和BCS3类的药品需满足不同的条件，见表2。

表2：生物药剂学系统分类（BCS）1类和3类药物豁免生物等效性的条件

不难看出，BCS3类药物生物豁免的难点在于处方Q1与Q2一致；BCS1类药物生物豁免的难点在于证明其高渗透性。有别于溶解性和溶出数据的简单易获取，渗透性数据的提供并不容易，有些渗透性试验的成本甚至超过了体内生物等效性试验的成本。下文从溶解度、渗透性、溶出、辅料4个方面阐述BCS豁免应注意的问题。

溶解性

溶解性一般要求采用原料药进行研究。文献数据往往由于数据不充分而难以评价。溶解度应在（37±1）℃、pH值1~6.8内的水介质中测定。通常包括pH=pKa，pH=pKa+1，pH=pKa-1，以及pH=1和6.8这几个条件。若pKa不在pH值1.0~6.8内，也应选择充足的pH点评价pH-溶解度曲线。

测定溶解度时每个pH条件至少要进行3次平行测定。原料药加入缓冲液之后，缓冲液的pH值需要再次测定。上述方法测得的溶解度最低值可用于判定药物分类。药物在缓冲介质中溶解后，应使用经过验证的含量测定方法测定API的浓度，而非目测判断其是否溶解。若观察到原料药的降解是缓冲液成分或者pH值造成的，则也应该提交胃肠道稳定性研究部分的稳定性数据。根据测量在pH值1.0~6.8内水溶性缓冲介质中药物溶解的最高剂量来确定药物的溶解度类别。当某种药物的最大剂量能在pH值1.0~6.8内、完全溶解在小于250 mL的水溶性缓冲介质中，可认为该药物是高溶解性的。

渗透性

我国、WHO、EMA和FDA都支持采用人体药代动力学数据支持高渗透性。我国指导原则允许使用文献数据证明高渗透性。对于文献数据的认可，一般来说，原研说明书、审评报告等资料中的人体药代动力学数据是可接受的。也可以通过开展与静脉注射剂比较的生物利用度试验或质量平衡研究获得。不论文献数据还是试验数据，都应有足够充分的受试者为吸收程度的可靠提供支持。

下列情况任意一项可作为高渗透性的依据：①绝对生物利用度≥85%；②原型药尿排泄率≥85%或其他质量平衡数据证明吸收≥85%，且药物在胃肠道中稳定。绝对生物利用度和原型药尿排泄率一般比较容易从说明书中获得具体数值，对于质量平衡数据往往难以界定。EMA对此作了更详细的阐述，采用质量平衡研究证明药物吸收程度时，纳入吸收份额的代谢物应确保是在吸收后代谢产生的。因此，当计算尿中排泄的放射性量时，应确保药物在胃肠道中没有降解或代谢。Ⅰ型氧化+Ⅱ型结合代谢物只能发生在吸收后，不可能在胃肠道中产生。因此，如果原型药尿回收量、尿与粪便中的Ⅰ型氧化和Ⅱ型结合代谢物的总和≥85%，质量平衡研究的数据可支持完全吸收。FDA和我国指南未明确要求代谢产物的类型，但采用质量平衡研究数据时，应证明药物在胃肠道中稳定。一般情况下，不能将粪便中的原型药物归属于被吸收范围内，因为粪便中的原型药物很可能来自于胃肠道未被吸收的部分。除非有数据支持粪便中的原型药物来自胆汁排泄、肠分泌，或者某些不稳定的代谢产物通过微生物的作用转回了原型。

如果无法采用上述人体数据证明高渗透性，也可以采用其他方法证明。我国指南、WHO和FDA指南都允许采用肠道通透性数据证明高渗透性。EMA指南未提及是否可采用其他方法证明高渗透性。肠道通透性测定方法包括人体体内肠道灌注研究、合适的动物模型进行的体内或原位肠道灌注研究、离体人或动物肠道组织的体外渗透性研究以及单层人工培养上皮细胞的离体渗透性研究。其中，Caco-2方法由于成本低廉而较常使用。但该方法只适用于被动转运的药物（药物的外排率应小于2）。判断药物被动转运的依据：①药物在人体内呈线性药代，如AUC、Cmax与相关临床剂量之间呈线性。②表达已知外排转运体的适当检测系统证实无主动转运机制，比如证实渗透性不随药物起始浓度变化或与转运方向无关。

药物不同起始浓度一般采用最高剂量溶解于250 mL水中的药物浓度的0.01，0.1和1.0倍测定体外渗透性。体外渗透性与转运方向的关系通过外排比衡量，如在给定的药物浓度中，细胞膜基底侧端-顶端方向和顶端-基底侧方向的表观渗透率（Papp）