《自然》：痛觉神经元从骨髓中调动造血干细胞

Anastasia N. Tikhonova &Iannis Aifantis

痛觉神经细胞可以调动小鼠的血液干细胞。这一发现有望改善干细胞移植的程序。  

血液干细胞的主要特征是它们能够再生全身的血液和免疫细胞。这一过程被称为造血，而这些细胞更被称为造血干细胞。在胚胎发育过程中，造血干细胞游走于不同的部位，血液循环使它们得以流通。出生后，这些细胞就会定居在骨髓的特殊位置，以支持它们的休眠和自我更新   1   。在人的一生中，造血干细胞在植物神经   2   的控制下，按昼夜节律从骨髓中释放出来，以补充血细胞。痛觉神经也与骨髓有联系，但这些神经元也能调动造血干细胞吗?Gao等人   3   在《自然》杂志上发表文章指出了这个问题，并指出了辣椒素的一个惊人作用。  

这项工作具有潜在的临床和生物学意义。对于患有血癌的人，如侵袭性白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤，在接受大剂量化疗后，治疗的一个重要部分是自体干细胞移植(ASCT)   4   ——用健康的造血干细胞替换受损的造血干细胞。为了避免并发症的可能性，ASCT使用个人自身的干细胞，这些干细胞在化疗前从血液中收集，然后在化疗后通过静脉重新注入以再生受损的骨髓。  

这个过程需要一种方法来促使健康的造血干细胞离开它们的骨髓位，进入血液中进行采集。自20世纪90年代以来，一种被称为粒细胞集落刺激因子(G-CSF)的分泌因子一直是最常用的分子刺激剂。另一种提示剂是在2003年引入的plerixafor，这是一种小分子，可以阻止造血干细胞粘在骨髓支架上。从那时起，取得的进展包括不同的给药途径以及G-CSF与plexxafor的联合。但在一小部分人群中，造血干细胞仍未充分动员，临床危险因素包括年龄、基因和癌症类型(高达25%的淋巴瘤患者表现为动员能力不佳)，以及反复化疗   5   。因此，迫切需要了解造血干细胞的分子机制   4   。  

Gao和他的同事们上场了。作者首先对小鼠的骨髓神经纤维进行了免疫荧光成像调查，发现大多数是“伤害性”神经。这些痛觉感受器是感觉神经元，在受到伤害时通过引发疼痛来保护生物体免受危险。痛觉感受器存在于身体任何感觉有害刺激的部位。这些神经元在皮肤和肠道等屏障组织中得到了最好的研究。痛觉感受器在非屏障组织(如骨髓)中的生物学作用，除痛觉外，研究仍然很少。 

为了研究痛觉感受器在维持造血过程中的可能作用，Gao等人利用药理学和遗传策略消除这些神经元。这对骨髓中造血干细胞的维持没有影响。它确实导致了g - csf诱导的造血干细胞向血液中动员的显著减少，这表明这类神经元影响造血干细胞细胞的粘附或迁移。  

降钙素基因相关肽(CGRP)是由痛觉神经元分泌的一种主要的神经递质分子6。Gao等人发现，在G-CSF、plerixafor或两者同时治疗后，使用CGRP可以极大地改善星状细胞动员。他们还观察到CGRP直接影响造血干细胞(而不是通过骨髓间接作用)，诱导造血干细胞表面形成由CALCRL和RAMP1蛋白组成的二聚体受体(图1)。在骨髓造血干细胞中缺乏这两种蛋白的基因工程小鼠会导致造血干细胞动员缺陷。  

图1 痛觉神经细胞|调节造血干细胞的动员。Gao和他的同事们报告说   3   ，骨髓中的大多数神经是被称为痛觉感受器的神经元。他们发现这些神经的刺激蛋白质粒细胞集落刺激因子(g - csf),或者辣椒素(现在还不知道是直接刺激或间接),导致细胞释放神经元及神经递质分子降钙素基因相关肽（CGRP）。反过来，CGRP通过一个由CALCRL和RAMP1蛋白组成的受体二聚体直接与被称为造血干细胞(HSC)的血液干细胞结合。这刺激造血干细胞从骨髓进入血管。    

在临床中，连续几轮的化疗常常会导致造血干细胞动员的减少——Gao等通过每周给小鼠注射5个周期的化学疗法药物顺铂来再现这一缺陷。值得注意的是，使用CGRP可以恢复造血干细胞动员。这是一个潜在的至关重要的发现，它可以极大地改进在“缺乏动员者”的个体中收集造血干细胞的方案。  

某些类型的辛辣食物可以触发痛觉感受器的激活，这导致Gao等人怀疑食用辛辣食物是否可能导致星状细胞引起造血干细胞动员。为了验证这一想法，研究人员给老鼠喂了富含辣椒素的食物（辣椒的一种活性成分）。这种辛辣的食物增加了骨髓细胞外液中CGRP的水平，并增加了CGRP诱导的造血干细胞的动员。当痛觉感受器被药理学阻断时，这种效果消失了，这表明这些神经元介导了富含辣椒素的饮食的效果。  

这篇论文为我们对神经系统、骨髓和血细胞发育之间联系的了解增添了一些有趣的片段。早期的研究使用了骨髓神经元的显微照片，显示骨髓受到神经纤维的支配。   7   在过去的十年中，外科、药理学和遗传去神经支配模型已经建立了神经系统在调节造血干细胞生态位中的作用   8   。但这些研究主要集中在交感神经纤维(那些参与身体不自觉行为的神经纤维)上，表明它们有助于维持生态位的功能完整   9   。Gao等发现，痛觉神经元通过分泌神经递质CGRP直接作用于造血干细胞，控制造血干细胞粘附于骨髓壁并向外周血活动。  

令人惊讶的是，作者没有检测到神经元诱导的CXCR4、CD44和VLA4细胞表面水平的变化，这些分子已知在造血干细胞上表达，并与它们的运输相关。因此，未来的研究将需要描述在CALCRL–RAMP1刺激后诱导造血干细胞动员的精确机制。G-CSF是否直接或间接地通过骨髓中其他类型的细胞影响痛觉感受器也不清楚。这些问题可以通过在动物身上使用细胞类型特异性基因靶向来解决。此外，可能与人类相关的发现需要在临床试验中得到验证，因为人类生物学往往不能在小鼠身上完美地反映出来。  

最后，我们还应该考虑骨髓中的应激反应及其对神经元的影响:例如，白血病诱发骨髓中的神经损伤   10   ，因此研究血癌和衰老对骨髓痛觉感受器的影响将是有价值的。尽管存在这些问题，但对造血过程的神经调节的一种强有力的分子理解现在开始出现。  

参考文献：

1.Crane, G. M., Jeffery, E. & Morrison, S. J. Nature Rev. Immunol. 17, 573–590 (2017).

2.Méndez-Ferrer, S., Lucas, D., Battista, M. & Frenette, P. S. Nature 452, 442–447 (2008).

3.Gao, X. et al. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-020-03057-y (2020).

4.To, L. B., Levesque, J.-P. & Herbert, K. E. Blood 118, 4530–4540 (2011).

5.Donmez, A., Yilmaz, F., Gokmen, N. & Tombuloglu, M. Transfus. Apher. Sci. 49, 485–488 (2013).

6.Dubin, A. E. & Patapoutian, A. J. Clin. Invest. 120, 3760–3772 (2010).

7.Calvo, W. Am. J. Anat. 123, 315–328 (1968).

8.Agarwala, S. & Tamplin, O. J. Trends Cell. Biol. 28, 987–998 (2018).

9.Picoli, C. C. et al. Stem Cells Transl. Med. https://doi.org/10.1002/sctm.20-0284 (2020).

10.Hanoun, M. et al. Cell Stem Cell 15, 365–375 (2014).

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原文发布时间 | 2021年1月10日