乌司他丁用于临床常见急危重症的专家共识

本文来源：《乌司他丁用于临床常见急危重症的专家共识》专家组.乌司他丁用于临床常见急危重症的专家共识［J］.中国全科医学，2023，26（26）：3207-3219.

乌司他丁由健康人新鲜尿液提取，具有抑制多种蛋白水解酶、稳定溶酶体膜、保护血管内皮、改善微循环、减少细胞凋亡、调控炎症反应、调节免疫功能等作用，已被广泛用于治疗急性胰腺炎。

目前，虽然在不同专业学/协会制订的关于上述临床常见急危重症的诊治指南/专家共识中均推荐应用乌司他丁，但关于其适应证选择、规范应用、用法用量等方面的推荐意见仍存在不同观点，且缺乏针对该药临床合理应用的整体推荐意见。因此，《乌司他丁用于临床常见急危重症的专家共识》专家组组织、制订了《乌司他丁用于临床常见急危重症的专家共识》（以下简称本专家共识），以期为临床合理应用乌司他丁治疗常见急危重症提供参考。

01、本专家共识制定方法

本专家共识采用共识会议法制定，具体如下：由《中华急诊医学杂志》编辑部组织国内急诊医学、重症医学、临床药学等多个领域的专家组成《乌司他丁用于临床常见急危重症的专家共识》专家组，从临床常见急危重症中确定病种，随后围绕乌司他丁在该病中的临床应用这一关键问题，结合国内外相关研究进展、指南、专家共识等，通过3次线上讨论会及多轮函审等方式反复讨论、修改，最终定稿。定稿后，《乌司他丁用于临床常见急危重症的专家共识》专家组成员采用Likert scale法对所有推荐意见的推荐强度进行在线投票，1分为强烈不推荐，2分为不推荐，3分为考虑推荐，4分为推荐，5分为强烈推荐，以投票专家评分的平均值作为最终评分。本专家共识结构见图1。

本专家共识文献检索策略：检索数据库包括PubMed、Medline、Embase、Cochrance Library、万方数据知识服务平台、中国知网等；检索时限为建库至2022-12-31。

02、乌司他丁的作用机制和药代动力学是什么？

1.乌司他丁的作用机制

乌司他丁是一种尿胰蛋白酶抑制剂，也是人体天然存在的丝氨酸蛋白酶抑制剂，由两个串联的Kunitz结构域组成基本骨架，而该结构域具有广谱抑酶作用。乌司他丁的作用机制主要包括以下5个方面：

抑制蛋白酶：

乌司他丁的Kunitz结构域可通过与水解蛋白酶、胰蛋白酶、弹性蛋白酶、α-糜蛋白酶、透明质酸酶、纤溶酶、髓过氧化物酶等多种蛋白酶的丝氨酸结构结合而拮抗后者的活性，进而减轻由上述蛋白酶在炎症反应中导致的组织、器官损伤。

调控炎症反应：

乌司他丁可通过抑制Toll样受体4（Toll-like receptor 4，TLR4）/核因子-κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）信号通路活化而下调促炎细胞因子如肿瘤坏死因子α（tumour necrosis factor-α，TNF-α）和白介素（interleukin，IL）-6表达水平，上调抗炎细胞因子IL-10、IL-13表达水平，进而阻断炎症反应的级联放大，抑制过度炎症反应。炎症反应发生时，内源性乌司他丁可被快速消耗。

稳定溶酶体膜，减少细胞凋亡：

乌司他丁不仅可稳定溶酶体膜，发挥细胞保护作用，还可通过下调凋亡蛋白酶Caspase-3表达水平、降低促凋亡蛋白Bcl-2相关X蛋白（BCL-2-associated X protein，Bax）与B淋巴细胞瘤2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）蛋白的比值而抑制细胞凋亡并改善组织病理状态。

保护血管内皮，改善微循环：

乌司他丁不仅可通过上调蛋白激酶B、内皮型一氧化氮合酶的表达而提高一氧化氮浓度及循环内皮祖细胞成血管能力，还可通过修正内在凋亡信号、抑制氧化损伤及炎症损伤所致血管内皮细胞损伤而改善血管通透性及微循环。

调节免疫功能：

乌司他丁不仅可抑制淋巴细胞凋亡，还可通过调节淋巴细胞亚群比例而发挥免疫调节作用。

2.乌司他丁的药代动力学

血液中的乌司他丁不与血浆蛋白结合，主要通过肾脏代谢和排泄。健康男性静脉注射乌司他丁后3h内血药浓度会直线下降，清除t1/2为40min；约24%的乌司他丁在静脉注射后6h通过尿液排泄。

03、乌司他丁在临床常见急危重症中如何应用？

1.在急性胰腺炎中如何应用乌司他丁？

推荐意见1：针对急性胰腺炎尤其是重症急性胰腺炎患者，建议在标准治疗的基础上早期（患病1周以内）应用乌司他丁（推荐强度评分：4.5分）。

推荐剂量：10万~20万U/次，1~3次/d，静脉滴注/静脉推注；可根据病情严重程度适当调整剂量。

胰酶异常激活导致胰腺损伤及炎性因子瀑布样释放、炎症反应级联放大、炎症反应平衡失控导致其他器官损伤甚至多器官功能不全是急性胰腺炎发生、发展及进展为重症急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）的重要机制。乌司他丁能广泛抑制与急性胰腺炎进展有关的胰酶的释放和活性，减少急性胰腺炎并发症的发生。我国多个急性胰腺炎诊治指南/专家共识均推荐早期、足量应用乌司他丁，针对SAP患者可给予乌司他丁20万U/次、3次/d静脉滴注；如伴有严重炎症反应，可适当增加乌司他丁剂量。

HE等通过对130例SAP患者进行回顾性分析发现，在标准治疗的基础上应用乌司他丁可改善SAP患者临床预后，但其疗效因剂量而异：接受乌司他丁40万U/d治疗者腹痛缓解时间短于接受乌司他丁20万U/d治疗者，接受乌司他丁60万U/d治疗者急性生理学及慢性健康状况评分系统Ⅱ（APACHE Ⅱ）评分低于接受乌司他丁20万U/d治疗者。ABRAHAM等通过一项包含15个中心的多中心随机对照试验（RCT）（n=129）发现，在针对病因治疗及常规治疗的基础上应用乌司他丁（20万U/次，1次/12 h，治疗5 d）可降低SAP患者新发器官功能障碍发生率（观察组、安慰剂组新发器官功能障碍发生率分别为34.3%、90.6%）和22 d全因死亡率（观察组、安慰剂组22 d全因死亡率分别为2.8%、18.7%），LAGOO等亦通过回顾性研究证实了该结果。马勇等进行的一项包含33个RCT的Meta分析（n=1786）结果显示，乌司他丁可有效降低SAP患者病死率。 

2.乌司他丁应用于休克的时机及剂量是什么？

推荐意见2：针对休克患者，建议早期应用乌司他丁（推荐强度评分：4.1分）。

推荐剂量：10万U/次，1~3次/d，静脉滴注/静脉推注；可根据年龄、症状适当增减剂量。

休克发生时，有效循环血容量降低，组织微循环灌注急剧减少，进而导致重要器官功能障碍、代谢紊乱和结构破坏。在上述急性全身性病理过程中，炎性细胞激活、炎性及多种体液因子过度释放及其所致"瀑布效应"可进一步加剧全身多器官损伤。由于过度炎症反应在器官功能障碍的发生、发展甚至进展为全身多器官功能衰竭（multiple organ failure，MOF）的过程中具有关键作用，因此尽早开始抗炎治疗、阻断炎症级联反应对改善休克患者多器官损伤尤为重要。

PARK等通过一项RCT发现，在针对病因治疗及常规治疗的基础上应用乌司他丁（10万U/次，1次/8 h，治疗7 d）可有效降低创伤失血性休克患者治疗48h后中性粒细胞弹性蛋白酶（neutrophil elastase，NE）水平，而NE可导致组织损伤及TNF-α等促炎因子激活。何健强等通过一项关于失血性休克的Meta分析（包含7个临床研究）和一项关于低血容量性休克的Meta分析（包含13个临床研究）发现，早期使用乌司他丁（术前：10~30万U/次或1万U/kg；术后2~7d：10~30万U/次，2~3次/d，部分研究术后未继续使用乌司他丁）可有效降低患者IL-6、IL-8等促炎因子水平并改善患者肝肾功能；王东等进一步证实了该结论。赵品等通过对128例创伤性休克患者进行回顾性分析发现，乌司他丁（30万U/次，3次/d，治疗7d）可减轻轻、中度创伤性休克患者凝血功能紊乱。

付婧等研究（n=40）发现，在抗感染、液体复苏等常规治疗的基础上应用乌司他丁（10万U/次，1次/8h，治疗5d）可有效降低感染性休克患者TNF-α、IL-6、丙二醛（malondialdehyde，MDA）水平，提高超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）水平。DONG等进行的一项回顾性队列研究（n=182）发现，在限制性液体复苏等治疗的基础上应用乌司他丁（20万U/次，1次/d，治疗7d）可有效降低脓毒性休克患者治疗7d后血乳酸水平、血管外肺水指数、肺血管通透性指数、APACHE Ⅱ评分、序贯性器官功能衰竭评分，减轻患者炎症反应，提高患者体循环阻力指数、心排量、左心室射血分数、每搏量，进而改善患者血管通透性、心功能、血流动力学状态，减轻肺水肿。

3.乌司他丁在脓毒症中如何应用？

推荐意见3：针对脓毒症患者，建议在常规治疗的基础上应用乌司他丁（推荐强度评分：4.3分）。

推荐剂量：10~30万U/次，3次/d，静脉滴注/静脉推注。

感染可诱发炎症反应级联放大及促炎/抗炎反应平衡失调，进而导致器官损伤甚至功能不全，引发或加重脓毒症。动物实验表明，乌司他丁可降低脓毒症动物模型IL-6、TNF-α等促炎因子水平，提高IL-10、IL-13等抗炎因子水平，并可通过拮抗多种蛋白酶活性而调节炎症反应及氧化应激，进而保护脏器功能、减轻器官损伤。此外，乌司他丁还可通过保护肠道屏障的完整性减轻脓毒症诱导的肠道损伤，通过减少肝脏组织炎性细胞浸润而抑制脓毒症诱导的肝损伤，通过改善肺毛细血管通透性而减轻肺损伤，通过抑制肾细胞自噬、维持血管内皮钙黏蛋白表达、改善肾微循环灌注而保护肾功能，通过抑制心肌细胞自噬而改善脓毒症诱导的心脏功能障碍。我国多个关于脓毒症诊治的专家共识也指出，乌司他丁（20万U/次，1次/8h，静脉滴注）不仅有助于改善脓毒症患者组织灌注及微循环，还可减轻炎症反应所致器官损伤，进而延缓病情进展。

MENG等进行的一项回顾性研究（n=130）发现，在抗感染等基础上应用乌司他丁（20万U/次，3次/d；治疗3d后改为10万U/次，3次/d，治疗3d）可提高严重脓毒症患者治疗7 d后CD3+、CD4+细胞数及CD4+/CD8+细胞比值、APACHE Ⅱ评分、MOF评分、格拉斯哥昏迷量表（Glasgow Coma Scale，GCS）评分，且恶心、呕吐、腹泻、便秘及皮疹等不良反应发生率与对照组相比无统计学差异。WANG等进行的一项包含13个RCT和2个前瞻性研究的Meta分析（n=1358）结果显示，乌司他丁（10~30万U/次，1次/8~12 h，治疗5~8 d或0.5万U/kg，1次/12h，治疗5d或100万U/次，1次/d）可有效降低脓毒症和脓毒性休克患者血清IL-6及TNF-α水平、APACHE Ⅱ评分、多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）发生率〔OR=0.30，95%CI（0.18，0.49），P