曾浩教授

 导读

ASCO-GU不久前已落下帷幕，在前列腺癌领域有超过250篇摘要公布，供临床借鉴参考。在2022版《CSCO前列腺癌诊疗指南》更新启动会上，华西医院曾浩教授对2022年ASCO-GU大会中前列腺癌领域的部分重磅研究进展进行了分析与解读，医脉通特整理了部分内容。

曾浩  教授 四川大学华西医院泌尿外科 博士研究生导师，科室副主任 中华医学会泌尿分会青年委员会委员 中华医学会泌尿分会国际交流委员会委员 中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会青年委员会委员 中国临床肿瘤学会尿路上皮癌专家委员会委员  

mCRPC一线治疗的困境

多种一线治疗药物例如多西他赛、阿比特龙、恩扎卢胺等均可改善去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者的生存。但是，这些药物最终都会出现耐药。进一步改善转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的总体疗效，目前包括两种策略：序贯治疗和联合治疗。如何在现有的药物和机制的基础上进行药物的强强联合，仍需探索。  

联合用药方案的探索

目前临床可选择的药物较多，但成功的联合方案寥寥无几。 阿比特龙和PARP抑制剂联合治疗的探索：阿比特龙在mCRPC的一线和二线治疗中，已经可作为临床用药方案之一。随着阿比特龙临床疗效的体现以及PARP抑制剂的问世，二者联合作为二线治疗的研究也逐步开展。2018年，发表于Lancet Oncol的一项小样本、前瞻性Ⅱ期临床试验结果显示，一线治疗失败后，阿比特龙联合奥拉帕利，可以使患者取得非常好的放射学无进展生存期（rPFS），但总生存期（OS）并没有得到明显改善。即便如此，本研究仍是对阿比特龙联合PARP抑制剂的很好的探索。  

阿比特龙联合PARP抑制剂的理论基础

自 2011 年至 2017 年，有多项基础研究已经证实，新型抗雄激素药物信号通路与PARP抑制剂信号通路存在“交叉对话”，对于DDR 突变的患者，可以通过PARP抑制剂的合成致死效应来增加抗雄激素药物的疗效；而对于DDR无突变的人群，PARP抑制剂联合阿比特龙仍可通过PARP抑制剂的PARP捕获机制，让患者取得理论上更好的治疗效果。2018年在Lancet Oncol上公布的Ⅱ期临床试验也奠定二者联合治疗的基础。  

PROpel研究结果解读

今年在ASCO-GU会议上，研究者公布了PROpel研究，该研究是一项大型III期前瞻性临床试验，结果揭示了阿比特龙联合奥拉帕利在CRPC患者中的疗效。试验要求患者在CRPC阶段前未使用过阿比特龙方可入组，研究将患者随机分为两组，分别为阿比特龙联合奥拉帕利组和阿比特龙单药组。 患者基线状态：内脏转移患者占比不到15%， HR突变患者约占30%（符合正常CRPC人群中的HR突变情况）。  

图1  PROpel研究设计 研究者和独立评审委员会的评估结果，均认为阿比特龙联合PARP抑制剂，可以使患者获得更好的rPFS，使患者疾病进展或死亡风险降低34%-39%。rPFS亚组分析结果表明，内脏转移亚组（占比不到15%）仍可以从阿比特龙联合奥拉帕利的联合治疗中获益，但是获益的比例较低。数值显示，内脏转移患者的中位（PFS）较短，从联合治疗中获得的PFS也相对较短，但相比单药治疗，联合治疗仍然可以取得更好的疗效。 理论和实践都证明，HRR突变和无突变患者，均可以从联合治疗中获得更好的疗效，但是无突变患者通过联合治疗获得的rPFS获益较少。由于随访时间不够长，PROpel研究的OS结果还不够成熟，目前还未得到有临床意义的OS结果。  

图2  PROpel研究结果 阿比特龙联合奥拉帕利一线治疗是否会影响后续治疗的药物选择和疗效？结果显示，联合治疗可以延长患者进入二线和后线治疗的时间，并且即使进入二线治疗后，治疗组患者的PFS2仍比对照组患者更长。所以，提前使用阿比特龙联合奥拉帕利的治疗，并不会影响后续治疗的获益。  

联合治疗的安全性

奥拉帕利和阿比特龙都有其独特的不良事件。在PROFOUND研究中，奥拉帕利最明显的血液学不良事件发生率（3到4级贫血）约为23%。在PROpel研究中，联用阿比特龙后，患者人群出现3到4级的血液学不良事件，特别是贫血的发生率仅为15.1%。在使用阿比特龙单药一线治疗的COU-AA-302研究中，阿比特龙常见的不良事件为高血压，3到4级高血压的发生率在5%~6%。在PROpel研究中，在药物联用的情况下高血压（特别是3到4级高血压）的发生率只有3.5%。因此，从治疗安全性的角度来看，两药联合没有导致药物不良事件的叠加和累积，该联合方案值得推荐。   PROpel研究提示，在CRPC的一线治疗中，可能需要联合治疗，尤其是，PARP抑制剂联合新型抗雄激素药物似乎为CRPC患者的一线治疗带来了更好的疗效。但是在ASCO-GU会议上还有一项Ⅲ期临床试验——MAGNITUDE研究，该研究探索了采用另一种PARP抑制剂尼拉帕利联合阿比特龙在CRPC患者中的疗效。此项研究与PROpel研究的设计思路非常相似，却得出了不一样的结果。接下来一起看下这两项研究，为什么相似的研究会得出不一样的结果？  

PROpel与MAGNITUDE研究

患者基线情况：PROpel研究中，HRR突变患者占比约30%；MAGNITUDE研究中，入组患者中HRR突变占比超过50%。在突变人群中，BRCA2突变率差别非常大，PROpel研究BRCA突变率约为20%；而MAGNITUDE研究中，入组患者BRCA2突变率40%-45%。 此外，两研究中患者内脏转移患者占比不同， PROpel研究中内脏转移占比小于15%，而MAGNITUDE研究中，肝脏和肺部病灶转移患者占比约24%。最后，MAGNITUDE研究允许小于4个月阿比特龙治疗史患者入组。  

图3  MAGNITUDE研究设计 MAGNITUDE研究将患者分为HRR阳性组和HRR阴性组。阳性组结果得出与PROpel研究类似的结论，但是从数值上尼拉帕利和阿比特龙联合的疗效并不优于PROpel研究中奥拉帕利和阿比特龙联合的疗效。尼拉帕利联合阿比特龙治疗，显著改善了BRCA1/2亚组及HRR阳性组，将疾病进展或死亡风险分别降低了47%（16.6个月 vs 10.9个月）和27%（16.5个月 vs 13.7个月）。  

图4  MAGNITUDE研究结果 数据表明， MAGNITUDE研究中，HRR突变阳性患者中BRCA1/2阳性率超过50%，而PROpel研究中BRCA1/2突变发生率约20%，PROpel研究更符合正常的人群分布的状态。 2019年一项来自西班牙的前瞻性的大宗临床试验结果显示，BRCA1和BRCA2突变患者的整体预后更差。2016年，一项纳入8000多例患者的荟萃分析提示，内脏转移患者的整体预后也比较差，且不同的转移病灶也会影响患者的OS和对治疗的应答。 此外，MAGNITUDE研究亚组分析结果提示，入组前曾接受阿比特龙治疗患者占比接近20%，也是影响临床试验整体疗效的风险因素。 MAGNITUDE研究对HRR阴性患者也进行了分析，但结果与PROpel研究相反。在MAGNITUDE研究HRR阴性亚组中，联合治疗的疗效并不优于单药组。但在PROpel研究中，无论HRR阳性还是阴性，患者均可从奥拉帕利联合阿比特龙治疗中获益。或许可以从药物作用机制方面解释该结果。不同PARP抑制剂之间“合成致死”和“PARP捕获”效能的差异可能是影响MAGNITUDE和PROpel疗效差异的原因之一。 以上或许可以解释，PROpel研究与MAGNITUDE研究设计思路类似，但研究结果却不一致。   总结：在HR突变的CRPC人群中，阿比特龙联合奥拉帕利的一线临床应用，值得临床医生尝试；对于不论突变状态的CRPC人群，需要等待联合治疗最终的OS结果再尝试将联合治疗应用于临床。     

参考文献： 1. Saad F, et al. ASCO-GU2022 Abs 11.  2. Chi KN, et al. ASCO-GU2022 Abs 12. 审较：XY 排版：LR 执行：XY