名家视角

专家简历

李永红  教授

中山大学附属肿瘤医院

中山大学附属肿瘤医院泌尿外科副主任、 泌尿三区（前列腺肿瘤）区长    

主任医师 、硕士生导师

前列腺癌单病种专家

广东省杰出青年医学人才

中山大学附属肿瘤医院伦理委会委员

亚洲冷冻治疗学会常委

中国医师协会肿瘤消融治疗技术专家组泌尿系肿瘤消融专业组组长

中国临床肿瘤学会（CSCO）前列腺癌专家委员会委员

广东省抗癌协会泌尿生殖系肿瘤专业委员会秘书

广东省前列腺癌多学科协作组秘书

华南手术机器人培训中心秘书

 擅长前列腺癌的诊断和治疗。作为第一/通讯作者在《European Urology》、《Prostate》、《Urology》等杂志发表论文10篇，研究成果被NCCN指南及《Campbell Urology》引用

前列腺癌位居全球男性恶性肿瘤第二位。据世界卫生组织国际癌症研究机构发布的数据，2020年全球前列腺癌新发病例超141万，中国前列腺癌新发病例超11.5万1。与2015年公布的中国前列腺癌数据60300人2相比，2020年中国前列腺癌上升了1倍。

镭-223是全球首个发射α粒子的放射性药物，其活性部分模拟了钙离子，具有亲骨性，尤其是骨转移病理骨增生活跃的区域。镭-223发射的α粒子能够在邻近肿瘤细胞中引发高频率的双链DNA断裂，从而产生强效的细胞毒效应。同时，由于其α粒子发射半径小于100微米（不到10个细胞直径），能够最大限度地减少对周围正常组织的伤害。大型三期临床研究表明，镭-223可带来延长生存期、延缓至SSE时间及改善生活质量三重获益，结论来源于ALSYMPCA研究。

ALSYMPCA在2011年宣布初步成功，2013年公布完整数据，研究总共入组了921名存在≥2处骨转移，但确认没有内脏转移的CRPC患者，这也是针对仅有骨转移mCRPC患者规模最大的研究，治疗组患者在标准治疗（激素或抗雄治疗）的基础上，加用镭-223每月注射一次治疗，研究主要终点是患者的总生存期（OS），次要终点当中的至首次症状性骨相关事件的发生时间等（图一）。

图一

根据研究揭盲后的分析结果显示，镭-223治疗的患者 vs 安慰剂治疗的患者OS显著改善（14.9个月 vs 11.3个月），死亡风险降低30%[HR=0.695（95% CI 0.581-0.832）]。此外，相比安慰剂组，镭-223组患者至SSE的时间被推迟了5.8个月（15.6个月 vs 9.8个月）。这表明，镭-223能显著延长发生骨转移的CRPC患者的总生存时间，且其他所有次要有效终点指标均有利于镭-223组（图二）。此外，镭-223具有较高的安全性。

图二

基于以上研究，美国国家综合癌症网络（NCCN）指南已将镭-223纳入治疗伴有症状性骨转移前列腺癌患者的I类推荐药物，且在最新指南（2022.v3）中仍为最优推荐；最新版欧洲泌尿外科学会（EAU）指南（2022年3月）也将其列为mCRPC一线治疗药物之一。我国NMPA于2020年8月27日批准镭-223用于治疗伴有症状性骨转移且无已知内脏转移的去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者。

基于2021年CSCO指南推荐3（图三），镭-223应用有如下特征：

人群

转移性去势抵抗性前列腺癌患者中，既往未经新型内分泌治疗和化疗，有症状的骨转移患者（1A类证据）；转移性去势抵抗性前列腺癌患者中，一线新型内分泌治疗失败且未经化疗，有症状的骨转移患者（1A类证据）；转移性去势抵抗性前列腺癌患者中，一线多西他赛化疗失败且未经新型内分泌治疗，有症状的骨转移患者（1A类证据）。基本涵盖mCRPC各大人群。

图三

治疗时机

继以上探讨人群及时间窗之后，面对mCRPC多种治疗方案的推荐，治疗时机就是下一个面临的问题，目前多项研究表明，一线NAH进展后，换用另一个NAH治疗临床获益有限4-5，那么二线选择其他治疗方式时，镭-223和化疗如何排序？总体来说如下：在ESMO临床获益评分中，镭-223是mCRPC治疗领域中唯一获得最高临床获益评分(5分)的治疗方案6；一项真实世界研究，纳入2012年-2017年加拿大安大略省所有患有mCRPC的患者提示在二线接受镭-223治疗相比三线或更晚接受治疗的患者可能会有更好的结果7；NAH后序贯镭-223，有较好的OS获益，安全性也得到证实8；ALSYPMCA研究亚组分析证实，mCRPC患者化疗前使用镭-223的总生存期更长；Caffo等的研究也表明应该尽可能早使用镭，且完成6个周期生存获悉更明显9。（图四）。

图四

时间窗

具体治疗时间窗评估来说，镭-223应用为mCRPC骨转移之后，内脏转移之前，在此时间窗内使用可将其临床获益最大化。具体来说，建议患者在NAH治疗期间，当出现PSA进展时，考虑开始使用，评估PSA进展，目前标准不一，PCWG3建议放宽指标至PSA≥1ng/ml，与之相应地，美国国立综合癌症网络（NCCN）指南、美国泌尿外科协会（AUA）指南，欧洲泌尿外科协会（EAU）指南等都进行了调整。而内脏转移之前，建议采用影像学诊断明确，因关于疾病监测的研究进展指出：疾病影像学的变化与血清学PSA数值并不完全相关，影像学诊断内脏转移更准确（图五）。

图五

未来人群的探索

鉴于以上所述优秀的治疗效果、良好的安全性展现，越来越多的临床专家开始探索镭-223联合治疗的可能性，如镭-223联合多西他赛的三期DORA研究、镭-223联合恩杂鲁胺的II期研究证实联合组有更好的长期获益且III期研究中、镭-223联合PARPi的研究，均取得了较为积极的成果，此外亦有扩大到mHSPC治疗的探索性研究，如联合放疗的SAXON-PC、RAVENS等，让我们期待其结果。

总结

综上所述，精准治疗理念在人群选择上得到了充分的体现：依据目前的临床研究及指南推荐，存在有症状性的骨转移mCRPC患者适合应用镭-223治疗；应用时间为mCRPC骨转移之后，内脏转移之前，在此时间窗内使用可将其临床获益最大化，且时间窗内应尽早使用，使患者能够尽可能完成完整周期获得最大获益；治疗线数选择在二线治疗比在三线及以后获益更多。

参考文献

https://gco.iarc.fr/today/online-analysis-pie?v=2020.

Chen W et al. CA Cancer J Clin, 2016.

CSCO前列腺癌指南（2021版）.

Smith MR et al. Eur Urol 2017;72:10–13.  

Khalaf D et al. ASCOAM 2018; Chicago, Abstract 5015.

ESMO-Magnitude of Clinical Benefit Scale. European Society for Medical Oncology website.

 Lawrence Mbuagbaw, et al. ASCO-GU 2021. Abstract 136.

Neal Shore, et al. Prostate Cancer and Prostatic Diseases. 2020, 23: 680–688.

Caffo O, et al. Future Oncol. 2021 Mar;17(7):807-815

仅供与医疗卫生专业人士学术沟通使用