基因检测解读秘籍系列十：致病等级是拿什么标准评的？

证据考虑了哪些因素？

人群频率。变异危害性越大，则它在群体中被选择清除的压力越大，因此该变异出现频率越低。由于存在这样的因果联系，可以使用人群频率推断位点的致病性。详见“变异的人群频率有什么用？”一文。与人群频率相关的证据有BA1、BS1、BS2、PM2、PS4。

计算预测数据。目前有几十种位点预测工具，可判断对蛋白质潜在的影响。这些工具可以预测错义变异是否会破坏蛋白质的功能或结构，或预测是否影响剪接，如PolyPhen 2，SIFT和MutationTaster等。与此相关的证据有PS1、PM4、PM5等。

功能数据。这里指该变异是否经过功能实验研究，例如酶活性实验、动物模型等。相关证据有BS3、PS3等。

共分离数据。所谓共分离，指“家系中患者均携带，而无症状表型者均不携带”的现象。有BS4和PP1。

新发变异数据。新发变异经过（PS2）或没有经过父母验证（PM6）。关于新发变异请参考“孩子的基因变异爸妈没有，抱错了吗？”一文。

等位基因数据。由于近亲结婚被禁止（虽然有的地方还是存在），大多数隐性遗传病的致病原因均为复合杂合变异。确定是否为复合杂合，大多时候需要进行父母样本的验证，以确认两个杂合变异是顺式或反式的。请参考“为什么有时要验证患者的父母？”一文。

其他数据。例如存在有信誉来源的位点报道等，有PP4、PP5、BP5、BP6几个证据。

如何做到标准化？

大家都在依据同一份指南在做分类，有多高的一致性？

ACMG指南在15年提出，它更多的作用是传达了依据证据分类的“精神”，是一个纲领性的指南。具体到某个基因、某类疾病时，会碰到各种特殊情况。在这种情况下，会出现人为判断，那么势必会引入不一致性。

在这种情况下，ClinGen（临床基因组资源）计划于2013年启动，贝勒医学院在开发和推进该计划方面发挥了关键作用。在2018年12月5日，FDA和NIH联合宣布ClinGen数据库获得官方许可。

上图介绍了ClinGen的工作回答的四个问题：此基因发生变异后会引起疾病吗？具体是哪些变异会引起疾病？查出变异后，是否有相应措施改善患者预后？该基因多一份或少一份拷贝，是否会导致疾病？

上图是ClinGen官网，可以看到“Expert Panels”中有“Gene Curation Expert Panels”和“Variant Curation Expert Panels”两栏。“Gene Curation专家组的任务是讨论某一种疾病的诊断应该入选哪些基因，这些基因的证据强弱如何（请参考“男性不育基因系统性评价和临床有效性评估”），以及讨论某些基因或某些疾病特有的位点分类规则。这一切的努力是为了提高位点分类的一致性。

例如， 对于聋病已发表了“专项指南”，对一些证据的阈值进行了微调[2]（注意下图中类似于PP1_S、BS1_P这样的证据强度调整）。

耳聋专项指南

标准化会带来自动化吗？

可以预见在不久的将来，ClinGen或其它专家小组的工作会做得足够详细，每一类疾病都有强、中、弱的证据评分；每一个基因都有完善的打分规则，基本可以实现位点致病性分类的自动化。但是，由于生物学的复杂性，仍然会有许多不确定因素，需要通过人为审核和判断。因此，关于临床基因组学的应用，更可能是半自动化无限趋近于自动化的过程。

参考文献

[1] http://acmg.cbgc.org.cn/doku.php?id=start

[2] Oza A M , Distefano M T , Hemphill S E , et al. Expert specification of the ACMG/AMP variant interpretation guidelines for genetic hearing loss[J]. Human Mutation, 2018, 39(11):1593-1613.

快关注不育识遗公众号，一起涨姿势！

返回搜狐，查看更多