配对氧化还原催化：打破电化学C(sp3)−H烯基化反应的势垒

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导语

惰性烷烃C−H键的直接官能团化因能将廉价烷烃原料直接合成高附加值的功能化产物而备受青睐。但是，烷基惰性C(sp3)−H键一般具有较强的解离能（~96-101 kcal/mol）和较高的氧化还原电势（~3.0 V vs. SCE）导致其直接官能团化极为困难。因此，发展一种简便、温和、经济的方法来实现惰性烷烃C−H键官能团化是极其有价值的。近日，武汉大学高等研究院陆庆全课题组发展了光电条件下金属铁/镍协同催化实现C(sp3)−H键官能团化的方法（Angew. Chem. Int. Ed., DOI: 10.1002/anie.202301026）。

前沿科研成果

打破电化学C(sp3)−H烯基化反应的势垒

电化学作为一种环境友好的方法备受关注，可避免氧化还原试剂的使用，为烷烃C−H键官能团化提供了新思路。其中介质的使用可间接克服烷烃极高的氧化电位。近年来电化学驱动烷烃C−H键官能团化的研究主要集中于低键解离能和极性键上。对于烷基惰性C(sp3)−H键的研究较少。近日，武汉大学高等研究院陆庆全课题组发展新型配对电催化体系。温和条件下以0.25 V vs. Ag/AgCl的超低氧化电位实现烷基惰性C(sp3)−H键的转化。

图1：电化学驱动烷烃官能团化研究

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

该策略关键因素是互不干扰的配对催化剂。因此，作者对反应的催化剂、配体、电解质等条件进行了优化（Table 1），当使用FeCl3–6H2O和NiCl2–DME时，以78%的收率得到目标产物1。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在获得上述最佳反应条件后，研究者探究了该反应的普适性（Figure 1）。结构多样的烯基甲磺酸酯或溴代烯烃都能以中等至良好的收率获得烯基化产物（1−30）。值得注意的是，三取代烯基甲磺酸酯也能以较好的收率获得目标产物（8,9）。烷基惰性C(sp3)−H键、各种α-杂原子（氮、氧）以及苄基C(sp3) −H键都能很好地兼容（10−18）。其次，吡啶、呋喃和噻吩在电解过程中均可保持构型的完整，突出该策略的稳健性。有趣的是，溴乙烯也被发现是这种反应的合适底物，以中等收率得到所需的烯基化产物（26−28）。药物和天然产物衍生物（如阿魏酸和布洛芬）的转化以及规模化放大都突出了该方法的实用性（29,30）。

Figure 1.Substrate scope for C(sp3)−H alkenylation. [a]Reaction performed using the corresponding alkenyl bromide. [b]GC yields using biphenyl as an internal standard.（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

该体系为更具挑战性的亲电试剂与烷烃的耦合提供了模块化的合成路线。例如，对电还原条件极其敏感的酰基氯化物也是该反应中合适的偶联剂。随后，评估了C(sp3)−H键酰基化的底物范围。各种环状烷烃均兼容，对于具有多个反应位点的链状烷烃，由于空间位阻的影响导致C(sp3)−H键酰基化优先发生在甲基位（35,36）。当使用杂环酰基氯化物（如吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩）时，也可获得相应的产物（43−45）。对于烷基酰氯化物，同样可作为合适的底物，以56% − 61%的收率获得相应的酮类产物（46,47）。综上所述，该反应具有广泛的底物范围以及良好的官能团耐受性。

Figure 2.Substrate scope for C(sp3)−H acylation. For details, see the Supporting Information.（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

此外，机理研究表明：1）氯离子参与原位生成[FeIIICl4]-离子，在光照下发生LMCT历程生成[FeIICl3]-离子和氯自由基，是活化烷基C(sp3)-H键的关键；2）反应可生成NiI物种，酰基NiII物种可直接催化反应的进行；3）FeII/FeIII催化循环在阳极完成，电势约0.25 V vs. Ag/AgCl；NiII/NiIII催化循环在阴极完成，电势约-1.5 V vs. Ag/AgCl。因此，作者提出了一种可能的反应机理（Figure 3）。首先，光激发[FeCl4]-（A）经分子内LMCT产生高活性的氯自由基物种（D），氯自由基与烷烃迅速发生氢原子转移，释放关键的碳自由基中间体（E）。同时，NiII在阴极被还原成NiI物种（F）。NiI与底物直接发生氧化加成生成NiIII中间体（G），然后被还原为NiII中间体（H），随后被烷基自由基捕获得到NiIII中间体（I）, 而后I经历还原消除得到产物并再生NiI物种。

Figure 3.Mechanistic studies and proposed mechanism.（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结

武汉大学高等研究院陆庆全课题组基于多元催化策略，首次报道了光电条件下金属铁/镍协同催化烷基C(sp3)−H键与溴代烯烃、烯基甲磺酸酯和酰氯的偶联反应。该反应条件温和，可以合成各类高附加值的烯烃和酮类化合物。

课题组简介

陆庆全教授课题组成立以来一直基于电化学合成、光催化实现惰性化学键的可控重组，基于过渡金属催化、仿生催化实现手性分子合成以及探索人工智能在化学合成中的应用。实验室拥有一流的实验设备、浓厚的学术氛围。欢迎有科研理想的本科生、研究生和博士后的加入，共创未来。

教授简介

陆庆全，武汉大学高等研究院教授，课题组长。2011年在中国科学技术大学获得硕士学位（导师：王官武教授）。2014年在武汉大学获得博士学位（导师：雷爱文教授）。2015-2019年，先后在德国明斯特大学（合作导师：Prof. Frank Glorius）和美国圣路易斯华盛顿大学（合作导师：Prof. Kevin D. Moeller）从事博士后研究工作。2019年5月加入武汉大学高等研究院。

邀稿

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