一种氨噻肟酸中间体的连续流合成方法【掌桥专利】

技术领域

本发明涉及由2-甲氧亚胺基乙酰乙酸乙酯制备氨噻肟酸中间体氨噻肟酸乙酯的合成方法，属于有机合成技术领域。

背景技术

氨噻肟酸乙酯是合成氨噻肟酸的重要原料。氨噻肟酸是用于合成第三代头孢菌素的原料，第三代头孢菌素对一些耐药菌和难控制病原菌所致的感染均有效，具有毒性低、疗效久、疗效比青霉素高数十倍等优点。使用氨噻肟酸的头孢类药物主要品种有头孢泊肟、头孢噻肟、头孢地秦、头孢噻肟、头孢三嗪等。

由2-甲氧亚胺基乙酰乙酸乙酯制备氨噻肟酸乙酯，需对2-甲氧亚胺基乙酰乙酸乙酯进行卤代，再和硫脲进行环合。关于氨噻肟酸乙酯的合成已经有很多文献进行了报道，朱赛芬(化工生产与技术，2001，8(5)：39-41.)在对2-甲氧亚胺基乙酰乙酸乙酯进行卤代时使用溴素，溴素的造价较高增加了4-溴-2-甲氧亚胺乙酰乙酸乙酯的生产成本，且溴素的毒性较大增加了危险性。

申请号为200610045099.2的文件公开了一种制备氨噻肟酸的方法，乙酰乙酸乙酯先进行肟化反应制得乙酰乙酸乙酯肟化产物，乙酰乙酸乙酯肟化产物与硫酸二甲酯进行甲基化反应得到2-甲氧亚胺乙酰乙酸乙酯，氯气与2-甲氧亚胺乙酰乙酸乙酯反应得到卤化产物4-氯-2-甲氧亚胺乙酰乙酸乙酯，上述方法不易控制，不能实现连续反应，并且氯气毒性较大，增加了反应的危险性。

申请号为2010101491423.1文件公开了一种氨噻肟酸的合成方法，2-甲氧亚胺乙酰乙酸乙酯与三光气氯化得到4-氯-2-甲氧亚胺乙酰乙酸乙酯，此方法亦不能实现连续反应，三光气不仅需先配置成为溶液形式滴加，增加了步骤的繁琐性，并且三光气容易分解成为剧毒光气。

目前，由2-甲氧亚胺基乙酰乙酸乙酯制备氨噻肟酸乙酯的工艺技术，存在的缺点主要有：

(1)工艺生产过程中使用溴素，溴素毒性较大，一旦发生泄露对操作人员健康和环境安全都会带来不利影响，反应操作难度大，安全性不高，且生产成本较高。

(2)卤素用量较大，反应产物4-卤-2-甲氧亚胺乙酰乙酸乙酯会继续与过量的氯气发生反应，生成杂质，导致产品收率低，纯度差。

(3)间歇反应存在产品均一性差，温度不易控制，反应时间长，生产效率低，易腐蚀设备，操作安全性差等问题。

发明内容

针对现有技术中存在的技术问题，本发明要解决的技术问题在于提供一种氨噻肟酸中间体的连续流合成方法，使用连续流微反应器，实现了连续反应，过程稳定容易控制，反应毒性小，收率可到92.94％，产物纯度可达99.55％。

为解决上述技术问题，本发明采取的技术方案为：氨噻肟酸中间体的连续流合成方法包括以下步骤：(1)将2-甲氧亚胺基乙酰乙酸乙酯通过连续流微反应器的物料通道A、磺酰氯通过物料通道B、催化剂和引发剂通过物料通道C分别经过计量泵P1、P2和P3流入预设温度的反应通道中进行混合反应，反应结束后反应液由出料口流出；

(2)反应液流出后滴加至硫脲水溶液中，控制pH3.5-4.5进行反应，反应结束后调节pH至中性，降温、过滤、洗涤、烘干得到氨噻肟酸乙酯。

反应过程如下：

2-甲氧亚胺基乙酰乙酸乙酯、磺酰氯、催化剂和引发剂的摩尔比为1:1.20-1.50:0.15-0.20：0.01-0.02。

2-甲氧亚胺基乙酰乙酸乙酯用溶剂氯仿、二氯甲烷和/或乙酸乙酯溶解，浓度为40-60％；优选溶剂为氯仿。

催化剂为N,N-2-甲基甲酰胺、N,N-2-甲基乙酰胺、N,N-2-甲基丙酰胺、N,N-2-乙基甲酰胺或N,N-2-乙基乙酰胺中的一种或多种；优选催化剂为N,N-2-甲基甲酰胺。

引发剂为过氧化苯甲酰、过氧化月桂酰、过氧化二叔丁基、过氧化苯甲酸叔丁酯、异丙苯过氧化氢、过氧化二异苯丙、过氧化环己酮或偶氮二异丁腈、偶氮二异庚腈中的一种或多种；优选的引发剂为过氧化苯甲酰。

微反应器中反应通道中温度控制在10-50℃，反应时间为5-30min。微反应器通道孔径范围为10-500μm。

所用硫脲与2-甲氧亚氨基乙酰乙酸乙酯的摩尔比为1.1-1.5:1，硫脲水溶液浓度为10％。

微反应结束后，不用进行淬灭，直接滴加入硫脲溶液中进行反应，反应温度控制20-35℃。

本发明所指浓度为质量浓度。

本发明的有益效果在于：

(1)本发明将合成原料使用计量泵泵入连续反应装置，使反应原料的控制更加高效，并且使用磺酰氯代替氯气进行反应，减少了操作的危险性，使操作更加安全。

(2)充分利用了连续流微反应器的优良传质特点，促使2-甲氧亚胺基乙酰乙酸乙酯和磺酰氯向4-氯-2-甲氧亚胺乙酰乙酸乙酯的转化，减少了返混现象，降低了多取代物的产生，从而降低产品的杂质，提高了反应收率。

(3)反应体系中加入自由基引发剂，加快了反应速度，大大缩减了反应时间，提高了反应效率，同时降低在反应器中的停留时间也有利于减少微反应器的体积和设备成本。

(4)氨噻肟酸乙酯的卤代工序连续合成更容易实现自动化生产，不存在间歇操作中辅助时间问题，操作简单，节省人力，微反应控制，更安全高效。

(5)卤代反应结束后，无需淬灭，直接进行环合制备氨噻肟酸，减少了淬灭分相造成的产品损失，提高收率5％左右，同时降低了生产难度，减少了劳动力。

具体实施方式

下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。

实施例1

通过计量泵设定2-甲氧亚胺基乙酰乙酸乙酯流速6.47g/min(HPLC定量含量53.42％，溶剂为氯仿)、磺酰氯流速4.05g/min、N,N-2-甲基甲酰胺和过氧化苯甲酰流速0.302g/min(摩尔配比为1：1.50：0.20：0.02)一起进入微反应器中反应，温度控制35-40℃，停留时间5min，反应液由出口流出，滴加入硫脲水溶液中(42g硫脲+250ml水)，用氨水溶液控制pH4-4.5，温度35℃反应，滴加0.5h后停止滴加，检测氯代物残余≤1％，调节pH至7.0，降温至5℃，过滤，洗涤，烘干得氨噻肟酸乙酯116.04g，收率92.12％，产品HPLC定量纯度99.25％。

实施例2

通过计量泵设定2-甲氧亚胺基乙酰乙酸乙酯流速6.47g/min(HPLC定量含量53.42％，溶剂为氯仿)、磺酰氯流速3.23g/min、N,N-2-甲基乙酰胺和偶氮二异丁腈流速0.224g/min(摩尔配比为1：1.20：0.15:0.01)一起进入微反应器中反应，温度控制20-25℃，停留时间30min，反应液由出口流出，滴加入硫脲水溶液中(45g硫脲+300ml水)，用碳酸钠水溶液控制pH4.3-4.5，温度30℃反应，滴加0.5h后停止滴加，检测氯代物残余≤1％，调节pH至7.0，降温至5℃，过滤，洗涤，烘干得氨噻肟酸乙酯117.06g，收率92.94％，产品HPLC定量纯度99.55％。

实施例3

通过计量泵设定2-甲氧亚胺基乙酰乙酸乙酯流速6.47g/min(HPLC定量含量53.42％，溶剂为氯仿)、磺酰氯流速3.51g/min、N,N-2-甲基甲酰胺和过氧化苯甲酰流速0.267g/min(摩尔配比为1：1.30：0.18:0.01)一起进入微反应器中反应，温度控制25-30℃，停留时间5min，反应液由出口流出，滴加入硫脲水溶液中(44g硫脲+300ml水)，用氨水溶液控制pH3.5-4.0，温度35℃反应，滴加0.5h后停止滴加，检测氯代物残余≤1％，调节pH至7.0，降温至10℃，过滤，洗涤，烘干得氨噻肟酸乙酯116.86g，收率92.74％，产品HPLC定量纯度99.15％。