血液中的“黄金救命药”何时实现工业化生产？

人血白蛋白是主要的血液制品之一，因其具有广泛和重要的应用价值，临床上一直供不应求，但受限于多种因素，市场扩容缓慢。重组人血白蛋白作为其目标替代产品，国内外相关研究均已开展数十年，但目前仍无重组白蛋白药品获批，主要作为药用辅料和培养基用途。目前，国内已有企业作为药物注射液推进至临床II期，后续进展值得关注，虽至产业化仍需时日，但或有望成为生物制品领域的又一重磅级产品。

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人血白蛋白市场现状

（一）人血白蛋白概念

人血白蛋白(human serum albumin，简称HSA)是最早从人血浆提取并获得大规模生产和应用的血液制品，也是人血浆中最丰富的蛋白质,占血浆总蛋白的60%左右。HSA白由肝实质细胞合成，其分子结构为含585个氨基酸残基的单链多肽，分子量为66438，分子中含17对二硫键和1个自由巯基，无糖基化。 

图1 人血白蛋白（HSA）分子结构图来源：图片来自网络，侵删

（二）人血白蛋白临床适应症

临床中HSA作为药物主要用于以下适应症：1、失血创伤、烧伤引起的休克；2、晚期癌症患者的维持治疗；3、脑水肿及损伤引起的颅压升高；4、癌症、肝硬化及肾病引起的水肿或腹水；5、低蛋白血症的防治；6、新生儿高胆红素血症；7、心肺分流术、烧伤或血液透析的辅助治疗、成人呼吸窘迫综合征。在生物医药领域，HSA不仅可以作为药物直接经脉注射使用，而且还可以作为优良的药物载体，延长药物的体内半衰期，实现药物长效，也可以作为疫苗等生物制剂的稳定剂使用，或作为CHO等细胞的培养基使用。 

图2 人血白蛋白临床作用来源：根据公开信息整理

（三）人血白蛋白市场局限与突破

（1）市场总量近五年我国HSA批签发总量呈上升趋势，2020年国内血液制品批签发总量达9827.37万支，同比增长16.68%，其中HAS 5891.24万支(以10g/支规格折算），同比增长19.04%。整体来看，HSA依旧占据国内血液制品行业的主导地位，约占60%。粗略估算2020年全国HSA临床消耗量约为600吨。

图3 近五年我国人血白蛋白批签发总量及增速情况

数据来源：中检院及各地药检所

（2）竞争格局我国HSA市场一直处于供不应求的状态，受制于原料血浆供应不足、国外大型企业强势来袭、国内企业散乱竞争等影响，国内血液制品企业竞争异常激烈。我国血浆供给尚存在较大缺口。根据世界卫生组织建议，若要实现HSA自给自足，千人血浆需要达到10L。2019年全国采浆总量约为9201吨，以2019年人口总数14亿计算，我国千人献浆量为6.40L，同年，美国千人献浆量为162.80L。国内人血白蛋白市场长期半数以上依赖进口。2020年国内批签发的HSA中，进口HSA约3768万瓶，占HSA批签发总量的63.96%，进口占比进一步扩大。进口HSA中四大血液制品巨头长期占据主导，2020年CSL、Octapharma、Baxalta和Grifols四巨头批签发总量超过进口批签发的六成。国内企业竞争激烈，中小企业举步维艰。截止2021年1季度，我国共批准上市180余个“人血白蛋白”产品，涉及32家企业，其中河北大安制药、同路生物制药、哈尔滨派斯菲科生物制药均以超过10个批文依次排在三甲。2020年国产企业HSA累计批签发TOP4为天坛、泰邦、莱士、华兰，CR4达到63%，中小企业受限于浆量提升的困难，市场占有率长期走在低位。

图4 近五年我国人血白蛋白批签发总量及增速情况数据来源：中检院及各地药检所（3）制约因素目前，药用HSA（血液制品）全部从人源血浆提取纯化而得。但主要存在两方面的问题：一方面，由于血液中存在多种传染性疾病病原体的潜在危险，尤其是艾滋病、乙肝等病毒的蔓延，来自人源血浆的白蛋白在纯化过程中难免将这些病毒带入终产品，而利用基因重组技术生产白蛋白则可避免病毒感染；另一方面，血液供应有限，加之人血白蛋白作为工业原辅料的需求量越来越大。因此，寻找血液替代品成为当务之急。

02重组人血白蛋白国内外研究进展

随着重组DNA技术的建立和发展，生物材料的获得有了新的方法。近年来许多科研工作者一直热衷于重组人血白蛋白(recombinant human serum albumin，rHSA)的研究。到目前为止，rHSA已在大肠杆菌、枯草杆菌、酵母、植物和转基因动物等系统中进行了表达研究。rHSA主要研究方向包括血浆容量扩充剂，因其具有无酶活性且无免疫原性等特点,还可作为赋形剂和稳定剂，用于各种药物制剂及无血清细胞培养基的组分等。另外，由于具有抗氧化性，也被用作药物载体，从而赋予药物更好的理化特性。

图5 重组人血白蛋白主要研究方向数据来源：公开资料整理

（一）国际进展

早在1981年Lawn R.M.首次报道了rHSA在大肠杆菌中获得成功表达，此后，各国实验室已在大肠杆菌、枯草杆菌、酵母、植物及转基因动物等成功表达了rHSA。但目前国际上仍未有rHSA作为药品获批在临床使用，因此寻求更好的方法以得到更高质量、更低成本的rHSA依然有着重要的研究价值。（1）作为药物注射剂上市后被撤市日本三菱田边制药株式会社重组人血白蛋白Medway于2008年作为注射剂上市，但是由于被发现试验数据涉嫌篡改，2009年3月，厚生劳动省向三菱公司下达停止制造业务的命令，至今未见后续报道。（2）作为药用辅料上市使用英国诺维信生物医药公司的rHSA作为药用辅料应用于美国Merck公司的麻风腮三联疫苗；另外作为培养基级和人干细胞培养级产品已经广泛应用；2014年在中国作为药用辅料申请进口注册。（3）植物源rHSA作为培养基使用植物源重组人血白蛋白(OsrHSA)是一种利用基因重组技术，在水稻胚乳中表达的植物源的白蛋白产品，与血浆来源的人血白蛋白(pHSA)有相同的结构和生理生化性质，在细胞培养、疫苗和抗体研发中，是重组人血白蛋白优化生产理想的添加物。美国VENTRIA BIOSCIENCE利用基因重组技术改造水稻的基因，实现在水稻胚乳细胞中表达重组人血白蛋白，实现试剂销售。

（二）国内进展

rHSA研究已经经历了近40年的历程，但是目前国内仍然没有rHSA药品上市。通过分析国内药物临床试验中药品名称中含有“重组人血白蛋白”、“重组人血清白蛋白”的相关信息，发现：（1）融合蛋白类占据主流国内已经进入临床研究阶段的rHSA主要为融合蛋白类，rHSA注射剂相对较少。19项临床试验登记号中，融合蛋白类占据绝大比重，约占73.68%。主要为rHSA与干扰素、粒细胞刺激因子、促红素和生长激素的融合蛋白，主要用于慢性肝炎、粒细胞减少症、贫血、儿童生长障碍等适应症。rHSA注射液（含OsrHSA注射液）约占15.79%，另有两项rHSA作为药用辅料的临床试验。（2）作为药物的rHSA临床试验仍处于早期阶段从临床试验阶段分期来看，作为药用辅料相对作为药物开展的临床试验进展较快。除华北制药作为药用辅料（其他、已完成）以及辽宁成大生物用rHSA作为辅料生产的人狂犬病疫苗（III期、进行中）外，其他rHSA均作为药品处于I期和II期临床阶段，约占90%，且均按照1类新药申报。另外，CDE“原料药、药用辅料和药包材登记信息公示”平台中共有3个与“重组人血白蛋白”药用辅料相关的登记号，由于尚未有药品获批，3个辅料均尚未通过与制剂共同审评审批。其中Albumedix Limited rHSA为进口药用辅料，武汉禾元生物和浙江海正药业分别以国产药用辅料身份通过备案，其中武汉禾元生物为OsrHSA。据悉，由华北制药研发的“药用辅料级基因重组人血清白蛋白”已于2011年获得河北省食品药品监督管理局“药品生产许可证”。公司已建成一期产能6吨的重组人血白蛋白项目，辅料用途重rHSA，正在开展与疫苗结合的Ⅲ期临床试验。培养基用途rHSA目前为公斤级销售，尚未形成规模销售。（3）武汉禾元走在国内rHSA注射液的前列rHSA注射液临床研究与产业化方面，武汉禾元走在前列，通化安睿特紧随其后。两家公司的rHSA注射液临床试验适应症均为肝硬化腹水。2019年8月10日，武汉禾元生物利用水稻胚乳细胞表达平台研发的生物药“植物源重组人血清白蛋白注射液（OsrHSA）”获得美国FDA批准进行临床研究，并在美国完成了I期临床研究，结果显示，OsrHSA具有非常好的安全性和耐受性。其在国内的II期临床也正在开展中，但尚未招募。该公司目前已建成年产1吨的生产线。通化安睿特由通化东宝集团和上海安睿特合资成立，其rHSA项目于2019年6月在吉林大学第一医院正式开展Ⅰ期临床试验，目前已经完成，Ⅰb期临床试验还在进行中（尚未招募）。据悉，该公司已于2018年4月正式建成十万升发酵、纯化和制剂联动的自动化生物制药一期工厂，并计划建设年产百吨的rHSA产业园。

图6 rHSA临床试验药物类型分布

数据来源：CDE，火石创造整理

图7 HSA临床试验阶段分布

数据来源：CDE，火石创造整理

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重组人血白蛋白前景简析

（1）长期来看替代人血白蛋白是主流趋势HSA属于血液制品中的重要组成部分，其临床用途广泛。但受制于多个因素市场扩容缓慢，全国年均消耗量仅为600吨。同时由于血液中存在多种传染性疾病病原体的潜在危险，国内外均将rHSA作为主要攻克方向，且历时已久。（2）药用辅料已投入使用，药物制剂仍在探索目前由于rHSA制备纯度、杂质（内毒素）检测和去除、生产成本、产量等多重原因，国内外均未有药用rHSA（临床用药品）获批，上市产品主要为药品辅料、培养基等，但国内已有其作为药物的多项临床试验正在开展中。（3）国内企业已在重组白蛋白赛道形成梯队国内重组白蛋白领域，已经形成一定的企业梯队，有多家企业已有产品获批临床，已有武汉禾元和通化安睿特先后完成Ⅰ期临床试验，并有多家企业处在临床前研究阶段。（4）重组白蛋白注射剂产业化仍需时日，目前，国内进展最快的rHSA注射液仍处于II期临床，且尚未招募。从国内外药物临床试验各期成功率来看，II期临床由于主要针对药物有效性，其在临床试验各阶段中的成功率最低（仅为Ⅰ期临床的1/2）。因此，rHSA注射液由II期临床到获批上市仍存在较多不确定性，进入产业化阶段至少还需要3-5年甚至更长时间。