肾细胞癌中的 MetastamiRs：与转移性肾癌相关的 MicroRNA 概述

     微小 RNA 是调节转录后蛋白表达的短非编码 RNA。异常的 microRNA 表达已广泛涉及癌症生物学，并根据受影响的下游靶标产生各种影响。在肾细胞癌中，microRNA 已被证明可以通过在复杂的调控网络中靶向致癌基因或抑癌基因来影响转移——这导致它们被称为“metastamiRs”。本章旨在鉴定负责肾细胞癌转移的微小 RNA，回顾它们的分子功能和肿瘤学结果，并讨论它们在诊断、预后和治疗中的潜在作用。

关键词：

肾癌中的 lncrna、肾细胞癌中的 metastamiR、转移性肾癌、肾癌中的 microRNA、非透明细胞肾细胞癌

介绍

微小 RNA (miRNA) 属于一类调节转录后基因表达的短非编码 RNA。它们优先结合通常位于各自信使 RNA (mRNA) 3' 非翻译区 (UTR) 上的互补序列，以直接抑制翻译和/或靶向 mRNA 进行降解 (1 ) 。单个 miRNA 可以针对多个不同的 mRNA；相反，在交织的生物过程复杂网络中，一个 mRNA 转录本可以由几个不同的 miRNA 调节 (  2  )。最近，关于癌症生物发生和进展的 miRNA 失调已成为人们越来越感兴趣的话题。许多计算机和体外研究阐明了这些 miRNA 作用的促癌和抗癌调节机制 - 称为“metastamiRs”(  3  ,  4  )。MetastamiRs 在转移过程中无处不在，包括癌细胞增殖和定植、血管生成、细胞粘附和迁移、细胞凋亡以及上皮-间质转化 (EMT)。MetastamiRs 可分为促进转移或抑制转移的 miRNA。本章 l 侧重于肾细胞癌 (RCC) 中的 metastamiR 及其在转移进展、诊断和预后中的作用。

RCC 虽然不是最常见的肿瘤，但占所有诊断出的恶性肿瘤的 2.2%，其中 大多数病例 (75%) 是透明细胞亚型 ( 5、6  ) 。虽然局限性 RCC 的 5 年生存率大于 93%，但转移性疾病在诊断为 RCC 的患者中并不少见 (  7  )。估计 18% 的 RCC 患者在诊断时被认为有转移性疾病（同步转移），20-50% 的 RCC 患者被认为在手术摘除后的随访期间发生后续转移性疾病，例如部分或根治性肾切除术 (  8  –  10 ). 发生转移性 RCC (mRCC) 的可能性与临床分期（其本身基于肿瘤大小和浸润）以及肿瘤分级和组织学发现密切相关。目前不存在预测RCC转移的可靠方法。鉴于这种临床需求，一直在对 miRNA 作为潜在的非侵入性诊断生物标志物、转移预测因子和可能的治疗靶点进行研究。本章旨在巩固当前对 mRCC 中涉及的各种 miRNA 的观点，主要关注透明细胞 RCC (ccRCC)。

鉴定与 RCC 相关的 metastamiRs 的早期研究利用微阵列和 qPCR 来比较转移和未转移的原发性肿瘤之间的 miRNA 图谱。海因策尔曼等人。是最早断言特定 miRNA（miR-451、miR-221、miR-30a、miR-10b 和 miR-29a）作为区分转移性和非转移性 ccRCC 的特征的人之一 (11 ) 。随后的研究确定了更多的 metastamiR 候选者，许多研究侧重于阐明这些各自的 metastamiR 的肿瘤抑制或致癌作用背后的分子机制及其预后潜力 (  5  ,  6  ,  12) ). 虽然每项新研究都继续强调 ccRCC 的 miRNA 调控的复杂性和多样性，但我们正在慢慢提高我们对 miRNA 在转移过程中的作用的理解。

CCRCC 中促进转移的 MIRNA

支持肿瘤发生的 MiRNA 在 mRCC 中几乎总是上调，并促进癌细胞活力、增殖、侵袭和迁移。这些 miRNA 促进转移的一些机制涉及细胞粘附相关基因（E-钙粘蛋白）的下调，以促进 EMT 和凋亡蛋白的抑制。促进转移的 miRNA 的靶标包括肿瘤抑制因子，如 PTEN 和 APC。在 RCC 中，它们还被证明可以抑制具有肿瘤抑制活性的长链非编码 RNA (lncRNA)，例如 miR-7 (  9  )。促进转移的 miRNA 的体外研究表明，它们的过度表达会加重化学耐药性，miR-221 就是这种情况 (  13  ,  14) ).  表 1  (  13  –  58  )中列出了促进转移的 miRNA 及其各自的靶标、功能和相关参考文献。

表格1

ccRCC 中涉及的促进转移的 miRNAs 的总结，具有受影响的途径、目标和由此产生的肿瘤学结果。

CCRCC 中抑制转移的 miRNA

与促进转移的 miRNA 相反，抑制 mRCC 转移的 miRNA 在肿瘤细胞中往往被下调。它们通常起到抑制细胞增殖、迁移、促进细胞凋亡的作用，并与增加的总体存活率相关。例如，抑制转移的 miRNA 靶向致癌基因，包括 AKT、VEGFA 和 mTOR，以下调已知的细胞增殖途径。一些 miRNA，如 miR-101、miR-126 和 miR-200 家族与特定化疗方案的反应相关；在这些情况下，已证明这些 miRNA 的下调会导致化疗耐药性增加 (  59  –  61  )。 表 2 中列出了抑癌 miRNA 及其各自的靶标、功能和相关参考文献(  11  ,  59  –  183  )。

表 2

ccRCC 中涉及的抑制转移的 miRNA 的总结，具有受影响的途径、目标和由此产生的肿瘤学结果。

矛盾的miRNA 

鉴于 ccRCC 的 miRNA 调控背后的复杂性，文献中对特定 metastamiR 的报道相互矛盾的情况并不少见。例如，在一些研究中，发现 miR-15a 在 ccRCC 组织中被下调，并被发现抑制细胞增殖和侵袭 (  63  ,  74  ,  184  )。然而，其他几项研究报告称，miR-15a 在 ccRCC 组织样本和细胞系中过度表达，它增强了细胞增殖、侵袭，并与较差的预后相关（ 185  –  187 ). 有趣的是，miR-15a 被证明可以抑制 eIF4E（mTOR 的下游效应子）和 BTG2（一种已知的影响 PI3K/Akt/mTOR 通路下游的抗增殖蛋白）（ 180、183  ） 。对于 miR-22，Gong 等人。显示 miR-22 在 RCC 细胞系和组织中过表达，证明可增强体外细胞侵袭，并与较差的总体预后和生存相关 (  188  )。然而，另外两项研究表明 miR-22 具有肿瘤抑制特性，并在体外证明 miR-22 过表达可以通过直接靶向 Erb-B2 和 PTEN 来抑制细胞迁移、增殖、侵袭和逆转致癌作用（ 189 ,  190  ).  表 3 中可以找到 RCC 中冲突的 metastamiRs 的更详细描述。

表3MetastamiRs 在 ccRCC 中有冲突的数据。

很难推测某些 miRNA 如何以及为何被发现在 RCC 中具有相互矛盾的表达水平。虽然显然需要进一步的实验来阐明这些机制，但这些发现也反映了 RCC 的多面性和异质性。一个有趣的概念可能是一些失调的 miRNA 在转移性和非转移性肿瘤方面表现出不同的表达水平。例如，虽然 miR-146a-5p 被证明在原发性肾细胞肿瘤中被上调，但它被证明在转移性肾细胞肿瘤中被下调，并且可能与原发肿瘤和转移之间的转变有关（ 223 ). miR-146a-5p 等示例说明了 miRNA 调控网络在致癌过程中的复杂性，并强调了 miRNA 调控功能通常是癌症特异性和靶标特异性的。

非 CCRCC 后裔

由于 ccRCC 占所有 RCC 病例的绝大多数 (80-90%)，因此 metastamiRs 的大部分研究都与 ccRCC 有关也就不足为奇了。目前文献中很少有关于涉及其他 RCC 亚型的 metastamiRs 的研究。虽然乳头状 RCC (pRCC) 是第二常见的 RCC 亚型，但与 ccRCC 相比它仍然很罕见，并且其发病机制并不像其对应物那样被理解 (  224  )。瓦拉等。利用综合基因组分析，通过防止粘着斑通路中的基因失调和维持细胞外基质的完整性，将 miR-199a-3p 鉴定为 pRCC 中可能的肿瘤抑制因子 (224 ) 。这一发现并非 pRCC 独有，并且与其他研究一致（ 表 1 ) 展示了 miR-199a 在 ccRCC 中作为肿瘤抑制因子的作用。同样，Samaan 等人。证明 miR-210 是 ccRCC 的潜在预后标志物，但其表达水平在其他 RCC 亚型（包括乳头状、嫌色细胞瘤和良性嗜酸细胞瘤）中减弱更多 (216 ) 。一些研究还研究了不同的 miRNA 特征，以便能够唯一地识别 RCC 的亚型 (  225  ,  226  )。鉴于 pRCC 或嫌色细胞 RCC 独有的 miRNA 研究很少，目前仍然很难得出非 ccRCC 肿瘤中 metastamiRs 的结论。

LNCRNA 在 RCC 中 Metastamir 调节中的作用

最近，新兴研究表明 lncRNA 在 RCC 中与 metastamiRs 一起发挥重要的调节作用。孙等。展示了 lncRNA XIST 如何直接与 oncomiR miR-106b-5p 相互作用以沉默其对下游基因的影响，从而产生肿瘤抑制活性 (  227 )。其他研究表明，某些 lncRNA（例如 MALAT1）如何充当“海绵”，可以沉默肿瘤抑制基因 miRNA，从而导致细胞增殖和侵袭增加；随后的实验表明，敲低这些 lncRNA 如何拯救肿瘤抑制性 miRNA 及其各自的功能（ 128  ,  145  ,  228 ). lncRNA 和 metastamiRs 之间的关系呈现出一种新的发展，随着进一步的研究，它也可能预示着预后和治疗的未来方向。

MIRNA 作为 RCC 中的生物标志物或治疗

如上表所示，已假定几种 metastamiR 可用作预后、疾病进展或转移的潜在生物标志物。一些 metastamiRs 也可以作为对化疗方案反应性的潜在预测因子 (  229  )。oncomiR miR-21 是一种更有希望的疾病进展预测因子，因为多项研究已经评论了它作为疾病进展的 ccRCC 特异性 miRNA 特征的潜在效用 (24 ,  25  ,  135  ,  193  ) 。同样，miR-10b 和 miR-200 家族是肿瘤抑制因子，已被证明在 mRCC 中被下调，并且在数量上与较差的预后相关（ 68 ， 135、138、139  ） 。_  _  _ 虽然已经提出了更多的 metastamiRs 作为疾病进展的预测因子，但文献中关于它们功能的相互矛盾的报告最终使它们的效用目前尚无定论（见表 3 ）。因此，目前没有 metastamiR 取代现有的 RCC 预后计算器和列线图，即 MSKCC、UCLA 和 SSIGN (  229  )。此外，迄今为止还没有针对 mRCC 患者使用 miRNA 靶向疗法的临床试验或实践。需要更多的研究来加强现有的结论，并澄清 metastamiRs 在 RCC 的治疗、诊断和预后方面的相互矛盾的发现。

结论

MiRNA 在癌症生物发生中起着至关重要的作用，在 RCC 的情况下，miRNA 表达可以通过影响细胞增殖、迁移、侵袭和活力来促进或抑制转移过程。一些 miRNA 也与 RCC 对标准化疗方案（即舒尼替尼）的耐药性增加有关。虽然讨论的许多关于 RCC 的 metastamiR 可以广泛地归类为促进转移或抑制转移的 miRNA，但仍有大量 miRNA 具有看似矛盾的特性 - 这证明了支持 mRCC 的 miRNA 调控的复杂性。除了直接抑制下游 mRNA 外，一些 metastamiRs 还被认为与 lncRNA 相互作用并充当“海绵”以防止其致癌或肿瘤抑制能力。就即将到来的发展而言，miRNA 有潜力作为预测患者对治疗的反应或患者生存的预后指标，尽管目前没有 RCC 生存的列线图或预后计算器包含 miRNA，并且它们在靶向治疗和诊断中的作用仍有待观察. 未来对 RCC 中 miRNA 的研究可能会进一步调查，以阐明相互矛盾的 metastamiRs 背后的分子基础，以及它们在以患者为中心的靶向治疗和转移性疾病预测中的作用的可能性。它们在靶向治疗和诊断中的作用还有待观察。未来对 RCC 中 miRNA 的研究可能会进一步调查，以阐明相互矛盾的 metastamiRs 背后的分子基础，以及它们在以患者为中心的靶向治疗和转移性疾病预测中的作用的可能性。它们在靶向治疗和诊断中的作用还有待观察。未来对 RCC 中 miRNA 的研究可能会进一步调查，以阐明相互矛盾的 metastamiRs 背后的分子基础，以及它们在以患者为中心的靶向治疗和转移性疾病预测中的作用的可能性。

参考

Xu J, Perecman A, Wiggins A, Kalantzakos T, Das S, Sullivan T, Rieger-Christ K. MetastamiRs in Renal Cell Carcinoma: An Overview of MicroRNA Implicated in Metastatic Kidney Cancer. In: Barber N, Ali A, editors. Urologic Cancers [Internet]. Brisbane (AU): Exon Publications; 2022 Sep 12. Chapter 7. PMID: 36343129.