基于生物活性玻璃的生物复合材料研究进展

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成都大学 基础医学院（成都 610106）, Basic Medical School, Chengdu University, Chengdu 610106, P. R. China

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生物活性玻璃（BG）具有优良的生物性能且无细胞毒性，可促进骨和软组织再生，近年来已广泛应用于人工骨支架的制备。但由于玻璃材料多存在脆性大、机械强度差、易团聚且结构不可控等缺点，使其在各领域中的应用受到限制。对此，当前大多数研究主要聚焦于采用冷冻干燥法、溶胶凝胶法等将其与有机或无机材料进行混合，以改善BG的机械性能及其脆性等，进而增加其临床应用、拓展其应用领域。本文通过介绍BG与天然有机材料、金属材料、非金属材料结合形成复合材料，及进一步开发其作为支架、注射填充剂、膜、水凝胶和涂层等产品的方式，展现了当前领域内制备BG复合材料的最新技术和应用前景。研究分析表明，BG的加入改善了原有材料的机械性能及其生物活性和再生潜力，拓宽了BG在骨组织工程领域的应用。本文通过回顾近年来BG在骨再生研究方面的研究进展，展现了BG在新材料研发领域的潜力，以期为今后的相关研究提供参考借鉴。

Bioactive glass (BG) has been widely used in the preparation of artificial bone scaffolds due to its excellent biological properties and non-cytotoxicity, which can promote bone and soft tissue regeneration. However, due to the brittleness, poor mechanical strength, easy agglomeration and uncontrollable structure of glass material, its application in various fields is limited. In this regard, most current researches mainly focus on mixing BG with organic or inorganic materials by freeze-drying method, sol-gel method, etc., to improve its mechanical properties and brittleness, so as to increase its clinical application and expand its application field. This review introduces the combination of BG with natural organic materials, metallic materials and non-metallic materials, and demonstrates the latest technology and future prospects of BG composite materials through the development of scaffolds, injectable fillers, membranes, hydrogels and coatings. The previous studies show that the addition of BG improves the mechanical properties, biological activity and regeneration potential of the composites, and broadens the application of BG in the field of bone tissue engineering. By reviewing the recent BG researches on bone regeneration, the research potential of new materials is demonstrated, in order to provide a reference for future related research.

由事故、骨肿瘤等原因所致的骨缺损疾病严重影响着患者的生存质量，而在骨缺损的治疗中，无排斥反应的自体骨移植仍是治疗骨缺损的黄金守则，但其来源有限，难以满足临床需求[1]。为改善这一现状，越来越多的学者致力于生物材料的研发，使得促进成骨的仿生人工骨支架和生物膜等逐渐发展起来。与天然骨相比，传统的人工骨修复材料在力学性能、生物相容性等方面仍存在诸多不足，如羟基磷灰石具有降解速度慢、机械性能差等缺陷；磷酸三钙（tricalcium phosphate，TCP）的脆性较大、难以控制降解时间等[2-3]。相较于传统的修复材料，生物活性玻璃（bioactive glass，BG）是一种以氧化钙（calcium oxide，CaO）—二氧化硅（silicon dioxide，SiO2） 为主要成分的骨修复材料，因其在应用过程中可释放硅（silicon，Si）、磷（phosphorus，P）、钙（calcium，Ca）等无机离子，由此具有良好的生物活性，并同时具备诱导骨组织细胞成骨分化、促进成骨细胞的基因表达等优势，是优良的骨缺损修复材料。在不同的BG中，最著名的是硅酸盐玻璃，它们的CaO和五氧化二磷（phosphorus pentoxide，P2O5）比值高，在支持成骨细胞的增殖和分化功能方面效果更佳[4]。BG可以刺激相关细胞（成纤维细胞、成骨细胞和内皮细胞）释放血管生成生长因子，促进生长表面形成羟基磷灰石结晶，并加强与周围组织的结合。此外，通过改变环境或加工、成分等，可使BG的结构和化学成分易于控制，便于为骨组织工程设计出理想的支架。然而，由于BG的机械强度低和脆性大等不足，致使其无法满足临床骨科患者需求[5-7]。为提升其自身性能，已有研究表明，在BG中掺杂有机材料和无机材料可在较大程度上改善BG的细胞相容性、骨导电性和促进干细胞向成骨谱系分化。由此提示，将BG与有机、无机材料复合制备即可得到生物相容性良好、机械强度高、可生物降解、可促进骨组织再生的生物医用材料[8]。本文通过对BG与壳聚糖（chitosan，CS）等11种材料相结合所得到的优良BG复合材料的生物学性能及其应用进展进行综述，旨在为临床实践提供相应的理论支持。

CS是由随机分布的D-氨基葡萄糖和n-乙酰-D-氨基葡萄糖形成的天然高分子材料，其化学结构与糖胺聚糖相似，所含的氨基和羟基官能团能增强体内成骨细胞生长、促进骨形成，具有良好的生物相容性、耐热性，能够满足生物医学行业的需要[9]。但CS生物降解性强、杨氏模量低，容易发生形变，稳定性差，难以单独应用于骨组织工程。为使材料的机械性能、生物相容性和生物活性发挥协同作用，BG被广泛添加到CS中用于制备复合材料。BG表面的硅烷醇基团与CS羰基和氨基官能团之间的结合有助于维持BG在CS基质中的均匀分散；BG通过分散外加应力和抑制裂纹扩展，提高了CS/BG复合材料的硬度，由此提高了复合材料的力学性能[10]。CS与BG复合后表现出更强的刺激细胞反应的能力和优良的力学性能，使其可应用于骨组织工程、伤口敷料、牙釉质龋病的治疗等。

近年有关CS/BG复合物的研究大多见于骨科、伤口愈合、抗炎等领域。El-Kady等[11]利用冷冻凝胶法制作出的CS/BG支架可优化万古霉素的传递，即将万古霉素负载于复合支架上，支架的植入使得药物的释放受到相应的调控，由此可将其应用于局部骨治疗。Oudadesse等[12]制备的CS/BG复合支架，通过扫描电镜、X射线衍射等明确该复合材料孔隙大，CS在BG纳米粒子中分布均匀。模拟体液体外分析显示该支架具有降解性且已形成磷灰石层，可与骨直接结合。同时，CS/BG支架在伤口敷料、牙齿抗炎领域亦有一定研究进展，Sergi等[13]制作了一种CS/BG创面敷料，其将CS创面敷料的有机基质特性与BG特有的生物特性结合起来，得到了适用于组织愈合的CS复合材料。Zhang等[14]研究发现CS/BG复合物对矿物沉积有促进作用，提示CS/BG复合材料可为早期牙釉质龋病的再矿化和暴露的牙齿组织脱敏提供一种替代的临床治疗策略。

CS与BG结合后的复合材料力学性能大幅提升，二者的结合使得各自的优势得以充分发挥出来，在较大程度上促进了该复合材料在骨组织工程、牙科、伤口愈合等领域的应用。

胶原蛋白（collagen，Col）是天然聚合物中研究最多的聚合物，其来源广泛，具有良好的细胞相容性、生物相容性和可降解性，在生物医学中应用广泛[15]。Col作为细胞外基质的关键成分，可刺激骨细胞的代谢活动，具有促进成骨、抑制炎症、诱导软骨分化和提高骨矿物质密度等作用[16]。但Col降解速率较快，机械性能较低，而在其中加入BG可在一定程度上增强其机械性能，从而拓宽其在生物医学领域的应用范围。

BG与胶原基复合材料可以改善植入材料的机械性能和生物性能。胶原分子和BG颗粒之间的相互作用有利于形成更稳定的网络，避免Col过快降解[17]。Bellucci等[18]利用BG的骨粘合能力与Col的生物学优势相结合，将Col/BG复合材料制作成了三维（three dimension，3D）打印油墨和可注射的腻子类材料，并通过成纤维细胞培养发现该腻子材料呈现出极好的生物相容性；基于其可注射性和可塑型，该材料可广泛应用于局部骨修复和牙科治疗。此外，Ryan等[19]制作的Col/铜（cuprum，Cu）/BG支架可以定向治疗骨髓炎，Col自身所具备的抗菌和成骨特性还可使其作为铜离子的传递载体，从而代替繁杂的外科清创术和大量的抗生素治疗；体外实验证明该支架具有优良的抗菌活性，同时在鸡胚体内模型显现出极强的成骨和血管生成能力，有利于增强骨骼愈合。Dhinasekaran等[20]制作的Col介孔BG的3D膜具有较强的机械强度、亲水性，可原位成形和递送药物。该研究通过体外细胞培养实验表明，培养的成纤维细胞在膜上的细胞排列与天然细胞外骨基质中的细胞排列相似，该膜还支持3D细胞培养，与纯Col组相比，该3D膜更能促进细胞增殖，增加碱性磷酸酶及骨钙素、骨连接素的表达水平，促进成骨。Kajave等[21]研发BG与甲基丙烯酸胶原结合构建的打印墨水，可用于骨组织的3D打印，也可用于仿生结构的3D打印，BG的加入提高了3D打印结构的骨生物活性和细胞活力，提高了人间充质干细胞的碱性磷酸酶活性和成骨活性，使得细胞介导的Ca储存得到明显改善。

Col可用于骨再生与重建，与BG复合增强了其机械性能，将其制成墨水后用于仿生结构3D打印生物膜或支架，具有良好的孔隙率，有利于细胞增殖吸附，增加了成骨活性和相关基因的表达。

丝素蛋白（silk fibroin，SF）是一种天然纤维蛋白，具有良好的透气性和防潮性、高抗拉强度、良好的硬度、生物相容性和降解性，已用于人工韧带和血管、神经组织、皮肤组织、骨组织等修复[22-23]。但SF缺乏诱导成骨的能力，且再生SF力学性能较低，难以成形，细胞附着能力也不强，无法单独应用于骨组织工程，而BG具有良好的骨诱导性及优良的软组织结合能力，二者的结合使得SF的生物活性显著提高，从而增强基于SF的支架在骨组织工程应用中的潜在用途。

将多孔BG浸泡在SF溶液中，并经冷冻干燥制得SF/BG复合支架，该方法使得BG与SF的结合更加牢固，同时可使材料表面的硅烷醇基团增多，而硅烷醇基团通过不同的官能团与蛋白质结合，产生有利于细胞生长的表面环境[24]。Du等[25]制作的BG/SF复合支架具有优越的抗压强度、良好的生物相容性和刺激骨形成的能力，同时其体内实验发现该复合支架可诱导更高的骨标志生成物基因表达。Shen等[26]研究了SF/BG纳米颗粒—中药淫羊藿苷复合材料，实现了淫羊藿苷的长时间释放，促进骨髓间充质干细胞增殖分化，有望成为一种新的骨移植支架。Manissorn等[27]利用溶胶—凝胶法将BG和SF交联，支架交联使得SF的降解速率显著降低，进行体外模拟实验有TCP结晶生成，细胞培养实验呈现出碱性磷酸酶活性高表达及Ca沉积，由此表明该复合支架的促成骨作用。Bidgoli等[28]将间接3D打印技术与冷冻干燥技术相结合，以SF作为天然水溶性聚合物，制备出可控、结构互连的SF/BG复合材料，该支架使得人骨髓干细胞的黏附率增加50%，碱性磷酸酶活性明显高于纯SF支架。

添加BG后的SF可应用于骨组织工程，二者复合制备出的支架表现出良好的抗压强度、生物相容性和刺激骨形成能力，同时通过体内实验发现，该复合支架的骨标志生成物基因呈现出高表达，拓宽了其在骨科领域的应用范围。

海藻酸盐（sodium alginate，SA)是一种天然生物高分子，具有良好的生物相容性和可降解性，且成本较低，有较高的利用价值。然而SA生物活性、抗氧化性、机械强度和骨传导性等性能较差，由此限制了其在生物医药领域的应用[29]。在对骨科疾病的治疗方面，为了充分发挥SA优良的生物相容性，通过设计出水凝胶SA/BG复合材料，可改良其降解速度，且Si、Ca、P的离子释放可促进SA交联并提高复合材料的稳定性，BG可形成碱性环境，从而中和藻酸盐降解产物，还可提高成骨细胞的活性；此外，SA的羧基官能团可以通过与BG释放的二价阳离子（Ca2+、Sr2+)进行键联来延缓和减少SA的溶胀[30-31]。此外，该复合材料还可制成有利于组织再生的水凝胶以及通过与3D打印技术相结合来提升药物释放的稳定性。

Keshavarz等[32]将SA涂布在BG表面，发现有SA涂层的支架组，细胞生存能力更高，碱性磷酸酶活性也显著增加，表现出更强的机械性能和生物特性。除应用于骨组织工程外， Zhu等[33]研究了BG/SA制成的水凝胶对皮肤再生的影响，通过鼠源巨噬细胞和小鼠动脉内皮细胞培养发现，用BG/SA制成的水凝胶培养的鼠源巨噬细胞的抗炎因子释放水平在12 h和24 h时均显著高于对照组，且细胞更多向M2型巨噬细胞转换，表明该复合水凝胶可以调节巨噬细胞两极分化，利于组织再生，同时可调节抗炎基因的表达。上述M2型巨噬细胞又名交替激活巨噬细胞，主要由白介素4炎症因子激活，主要分泌抗炎细胞因子，在伤口愈合及组织修复等进程中起作用。Zhao等[34]以海藻酸钠和BG纳米球制作复合微球，通过调节两者的比例来控制BG离子释放，增加缓释时间，以促进组织再生。

SA骨传导性较差，将其与BG结合制成支架可显著增加机械性能；此外，该复合材料可促进成骨细胞的分化，同时结合3D打印技术有助于提升药物释放的稳定性，更能适应临床需求。

金属元素是人体不可缺少的成分，在骨形成和骨修复过程中起着重要的作用。将金属元素与BG材料进行结合有助于改善BG自身的性能缺陷，由此增强材料的综合性能[35]。目前，此方向仍是国内外有关研究的一大趋势。

Cu是人体正常新陈代谢不可缺少的微量元素，参与构成多种酶和蛋白质，同时在机体免疫功能中起着重要的作用，而将一定浓度的Cu掺入BG中有助于促进骨组织修复。Choe 等[36]合成了一种新型的Cu/BG复合纳米磷酸锌水泥，并考察了其机械物理特性和对成牙质细胞的生物学效应；该研究发现Cu/BG复合纳米颗粒可增强细胞活性、促进成牙质细胞分化、提高复合材料的机械强度。

Cu能有效抑制细菌增长，基于Cu制备而成的BG复合支架可赋予支架抗炎功能。Rau等[37]将质量百分比为5% 的氧化铜（CuO）添加到BG中，通过建立成骨细胞和巨噬细胞的体外共培养模型，得出Cu2+对炎症标记物的影响；即采用酶联免疫吸附测定（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）试剂盒对炎症标记物（白细胞介素-1 β和白细胞介素-10）水平进行测定，结果显示含Cu2+的BG抑制了白细胞介素-1 β的产生，同时促进了白细胞介素-10的表达。据此分析表明，含Cu2+的BG复合材料可以抑制促炎白细胞介素的表达，促进抗炎白细胞介素的表达，并可诱导人间充质干细胞的早期分化。

除此之外，Cu/BG复合材料对骨肿瘤的治疗也具有重要意义。目前临床上的化学疗法或放射疗法还不能完全消除骨肿瘤细胞，且具有较大的副作用；而Cu/BG复合材料的应用则为患者带来了福音。Chang等[38]成功合成了同时具有成骨生物活性和光热效应的Cu/BG复合材料，体外实验证明该Cu/BG复合材料具有优异的载药性和光热性能，具有卓越的骨肿瘤治疗能力和高效成骨性，为骨肿瘤的治疗提供了新的解决方案。

由于Cu优良的生物性能，将Cu掺入BG中不仅弥补了BG脆性大的缺点，而且可以增强其细胞活性、促进骨组织修复，同时还能抑制细菌增长。此外，Cu/BG复合材料在促进软组织愈合，在伤口愈合和骨肿瘤治疗中也有一定的应用前景。

锶（strontium，Sr）是人体不可缺少的微量元素，人体内99%的Sr存在于骨骼中，其具有促进成骨和抑制破骨细胞的双重作用。Almeida等[39]采用含Sr培养物对成骨细胞进行体外培养实验，结果显示其中I型Col、骨桥蛋白和信使核糖核酸的水平均较高，且检测到较大的骨样结节，由此证明Sr具有促进成骨细胞的表达并抑制破骨细胞的功能。

严思等[40]比较了BG和Sr/BG复合材料的成骨作用。结果显示，Sr/BG复合材料促矿化和形成胶原能力更强、降解速度更快，Sr元素的掺入显著提高了BG的生物活性。同时，Sr/BG复合材料对乳牙牙髓干细胞的成牙本质向分化具有促进作用。杨晶晶等[41]将乳牙牙髓干细胞置于含有不同Sr2+浓度的BG浸提液中进行培养，测定结果显示实验组（Sr2+浓度为5%的BG浸提液组）的碱性磷酸酶活性、矿化结节含量及成牙本质向分化相关基因的表达均高于对照组（空白对照组、Sr2+浓度为0%的BG浸提液组、不含BG且浓度为5%的Sr2+组）。此外，Sr/BG复合材料通过内吞作用，使得局部颗粒降解到细胞中，由此能够持续地释放成骨无机阳离子，进而促进成骨干细胞的成骨分化，为骨再生的可注射治疗提供了新的思路[42]。

Sr/BG复合材料显著提高了材料的生物活性，促进成骨相关基因表达，具有促进成骨和抑制破骨双重效应。体内体外实验均表明，Sr/BG复合材料能显著促进成骨分化。随着骨修复材料的进一步发展，Sr/BG复合材料将是骨修复材料领域值得关注的研究热点。

镁（magnesium，Mg）是成骨过程中必要的元素，具有促进骨质发生和血管生成能力，是一种具有应用前景的骨修复生物材料。Mg2+/巨噬细胞调节介质通过信号传导途径促进骨髓间充质干细胞的成骨分化[43]。Dittler等[44]采用泡沫复制技术制备了含有Mg和锌（zinc，Zn）的BG，并进行了模拟体液实验，结果显示掺有Mg和Zn的BG能有效提升支架的生物活性。同时通过扫描电镜图像观察到了掺有Mg和Zn的BG与人骨肉瘤细胞（MG-63细胞）之间的相互作用增加，证明Mg和Zn能显著增强BG的生物学性能。

Bellucci等[45]通过烧结含Ca的BG并加入纯Mg、Sr或Mg/Sr来制备新型二元复合材料支架，并将其用于小鼠颅骨前骨细胞培养，实验结果显示该复合支架能够良好支持前骨细胞的增殖和黏附，其中Mg/Sr双掺杂复合材料支架促进前骨细胞分化效果更好。除了具有良好的生物活性和生物相容性外，在BG中引入Mg还可以提高复合材料的机械性能。在纯聚己内酯（polycaprolactone，PCL）支架中加入Mg/BG复合材料后，其机械性能得到显著提高，由此可用于宿主骨小梁的机械支撑[46]。

在BG中掺入Mg不仅能够促进骨质发生和血管生成，且可有效提高BG的抗弯强度，弥补了BG在机械性能上的不足；同时，该复合材料具有良好的生物相容性和成骨活性，由此提示掺杂有Mg的BG复合材料在生物医学领域具有极大发展潜力。

已知含铈（cerium，Ce）的BG可减少体内的活性氧活动，这是因为Ce3＋/Ce4＋氧化态的快速交换，使其具有良好的催化活性。实验表明，Ce/BG复合材料还可作为环丙沙星的输送系统，减少骨感染并发症；此外，添加Ce能促进羟基磷灰石层的形成，增强成骨细胞活力[47]。张青山[48]采用水热法制备了梭形二氧化铈（CeO2），通过模拟体液浸泡方法评估了CeO2的体外生物活性。通过扫描电镜、X射线衍射能谱和红外光谱分析，明确在CeO2表面形成了一层羟基磷灰石，由此提示该梭形CeO2具有良好的生物活性。Ce/BG复合纳米颗粒不仅可刺激人成骨肉瘤细胞中成骨基因表达，还可以刺激原始骨细胞外基质的形成和钙化(calcification)及人间充质基质细胞的细胞成骨分化[49]。此外，Ce/BG复合纳米颗粒可抑制金黄色葡萄球菌和大肠杆菌，但对人骨肉瘤细胞无细胞毒性[50]。

Ce/BG复合材料具有显著的抑菌效应，同时可作为环丙沙星的输送系统, 有效减少骨感染并发症；此外，Ce/BG复合材料还具有良好的生物活性，能增强成骨细胞活力。

硼（boron，B）在人体中起着重要作用，能够影响骨的强度、形状和矿物成分组成等。硼酸盐/BG可促进骨细胞生长，在骨修复方面显示出了较大的生物学优势。Zhang等[51]通过溶胶—凝胶工艺和3D打印技术制备了硼/BG下颌骨植入物，经体外矿化实验表明，在42 d后，可见大量羟基磷灰石层形成。细胞毒性研究表明，用硼/BG复合支架离子溶解产物培养骨髓间充质干细胞，在高浓度离子溶解产物中表现出一定程度的毒性，但其生物相容性仍优于羟基磷灰石。

贾伟涛等[52]制备了治疗骨髓炎的BG载体系统，其将替考拉宁缓释载入硼酸盐/BG/CS复合材料中，同时通过高效液相色谱仪检测其抗生素释放浓度，结果表明硼酸盐/BG/CS复合材料是替考拉宁长期有效的缓释载体，并可促进骨组织形成。

硼优异的生物活性使其能够在骨组织工程领域发挥重要作用。硼/BG复合材料提高了其成骨性能，且生物相容性良好。硼/BG复合材料还可通过作为替考拉宁长期有效的缓释载体来治疗骨髓炎。

石墨烯是一种无毒副作用、能促进骨组织发生的一种新型材料，石墨烯的这一特性可使其在骨组织修复中发挥重要作用。石墨烯/BG支架不仅抑菌效果好、生物活性高，同时在促进局部血管生成和骨愈合方面效果较为显著；此外，该支架的三维结构可供骨髓间充质干细胞黏附，促进其增殖、分化，其在模拟体液中能够快速形成羟基磷灰石层，具有广泛的应用前景[53-54]。Yao等[55]合成了石墨烯/58S BG支架，将石墨烯的高度机械稳定性和导电性与58S BG出色的生物活性和生物相容性结合在一起，显著提高了羟基磷灰石的形成能力。同时，通过模拟体液测试证实石墨烯/58S BG支架具有较强的生物活性、生物相容性。de Vasconcellos等[56]合成了石墨烯/BG支架，通过模拟体液检测其性能。结果表明，该支架不仅对骨髓间充质干细胞无毒性反应，还能促进其增殖，表现出优良的成骨分化。

石墨烯/BG支架在骨组织工程中具有广泛的应用前景。其抑菌效果好、生物活性高，同时具有良好的生物相容性。石墨烯/BG复合支架不仅提高了BG的硬度和杨氏模量，同时还保留了良好的导电性。

BG复合材料作为一种理想的人工医用材料，在临床上得到了广泛的研究和应用，弥补了玻璃材料机械强度较差和脆性较大的缺陷，并提高了复合材料的生物活性和成骨性能，从而实现机械力学性能和生物活性的双重优化。BG与天然有机材料的结合提高了材料的力学性能和成骨能力，使其更有助于解决临床中的问题。在与无机材料复合后，无机元素的掺杂使BG具有更佳的抗菌、成骨效果，同时有助于BG离子的缓释。BG复合材料具有良好的生物活性且无细胞毒性，同时其机械性能优良，在诱导骨组织细胞成骨分化方面效果显著，这些优势使其在骨肿瘤治疗、软组织愈合、细菌抑制、药物缓释等领域具有较大的潜力。但当BG含量超过阈值时，复合材料的强度和细胞生长会受到影响。在开发复合材料时，应考虑BG作为原料与良好的力学性能之间的适当平衡。因此，未来研究应适当着眼于BG与不同材料组合的最佳配比，以实现良好的机械性能和生物性能的结合；同时为了进一步避免植入后的不良反应，还需要对BG复合材料植入后的反应开展更多的研究。在体外实验中，关于BG复合材料的研究细胞系大多局限于骨髓间充质干细胞、牙髓干细胞等，如需深入研究可以考虑对不同细胞系的进一步研究，以获得BG复合材料的成骨、血管生成等能力的相关数据。此外，若能更好地了解BG复合材料影响各类细胞活化和行为的机制，将有助于优化具有特定生物反应的复合材料的生产。在临床研究方面，了解BG的体内生物学行为机制，有助于拓宽其在临床实践中的应用。总体来说，基于BG的复合材料的优良的综合性能大大提高了其临床应用价值，在骨组织工程领域显示出极大发展潜力。但是寻找更合适的复合材料，探究如何添加其他成分组成，以及开发出其他治疗功能，仍需更深一步的研究。

重要声明

利益冲突声明：本文全体作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：彭雨、兰梁负责资料收集、文章撰写、文章修改；程丽佳、侯沙、穆君宇对文章框架和主题提供了指导性的意见，并负责文章修改。

国家自然科学基金（81803561）；教育部产学合作协同育人项目（202101011010）；成都市医学科研课题（2021043）；成都大学CC国家众创空间2021年度创新创业教育专项课题（ccyg202101008）；四川省省级大学生创新训练计划项目（S202111079095）

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