双靶点系列一：信号通路机制有望阻断解决耐药问题 同时阻断双信号通路也是双特异性抗体重要靶向机制，常用于肿瘤治疗和自免疫治疗领域。受体酪氨酸激酶（RTKs）是最大的一类酶... 

来源：雪球App，作者： 蔚兮，（https://xueqiu.com/3486876747/175425452）

同时阻断双信号通路也是双特异性抗体重要靶向机制，常用于肿瘤治疗和自免疫治疗领域。受体酪氨酸激酶（RTKs）是最大的一类酶联受体，在细胞增殖过程中发挥重要调节作用，其在肿瘤细胞表面的异常表达会导致肿瘤细胞恶性增生，因此RTK抑制剂是肿瘤药的热点开发方向，目前已在治疗中得到广泛应用。但是，肿瘤细胞可以通过补偿信号通路或同靶点不同表位之间的同源或异源二聚体激活细胞内信号进行逃逸或产生耐药性。因此双抗通过同时靶向两个或多个 RTKs 或其配体，可以减少肿瘤细胞逃逸，克服耐药性，提高治疗效果。在自免疫疾病治疗中该作用机制也较为常见。

在肿瘤治疗中，由于部分抗原不止表达于肿瘤细胞，因此该机制可能会杀伤表达相应抗原的正常细胞，造成与治疗相关的不良反应，存在脱靶毒性。为减少副作用，需要寻找具备较强特异性的肿瘤靶点，例如 CD19、CD20、HER2等。此外，为提高效果，这类双抗需要寻找选择具有协同作用的两个靶点，其设计重点和难点在于调节两个靶点之间的亲和力以及空间距离，使双抗结构能够同时阻断两个信号通路，达到杀伤效果。该机制下，根据不同靶点选择主要可以被分为三类：补偿通路阻断、不同表位阻断以及靶向肿瘤生长环境。

1.补偿通路阻断

此前强生在 EMSO大会上公布的数据亮眼的 Amivantamab（c-Met x EGFR）属于这个作用机制。该款双抗被设计为 1+1不对称结构，可以同时阻断 MET和 EGFR两条信号通路，用于治疗非小细胞肺癌。EGFR 突变的 NSCLC 患者会先使用 EGFR 激酶抑制剂（TKI）治疗，然而在用药后多数会出现耐药性，目前还没有治疗三代 EGFR抑制剂耐药的药物上市。此外，EGFR第 20 号外显子插入突变是肺腺癌的一个独特亚群，占所有 EGFR 突变的 9%，该类患者对目前的 TKI治疗不敏感，无标准治疗。Amivantamab在临床试验中体现出对于奥西替尼耐药患者和第 20 号外显子插入突变患者的疗效，填补目前仍然空白的适应症，有望成为三代 EGFR 抑制剂耐药后的治疗选择。

2.不同表位阻断

人表皮生长因子受体 2（Her2）的表达对细胞增殖、分化、迁移和凋亡起到重要调节作用，该基因的过表达与许多上皮细胞癌症的发生和恶化关系密切，目前在乳腺癌、卵巢癌、胃肠道癌症和肺癌里都发现了 Her2 过表达的情况。此外，Her2高表达的肿瘤表现出强的转移能力和侵润能力，对化疗的敏感性也较差。赫赛汀 (曲妥珠单抗) 是一种靶向 HER2 的单抗，能竞争性结合 HER2受体，阻断下游通路激活。但大部分初始接受赫赛汀治疗有效的病人常在短期内出现耐药，主要原因是尽管阻断了 HER2 通路，但 HER2 可以和其他家族成员（HER1,3,4）形成二聚体激活下游通路。帕捷特（帕妥珠单抗）是另一款 HER2单抗，与赫赛汀的结合位点不同，其主要是跟 Her2 蛋白的 CR1 区域结合，阻止 Her2 与其他家族受体形成二聚体，进一步阻断下游通路。帕妥珠单抗+曲妥珠单抗具备协同效应，其联合疗法在临床上也体现较好疗效。

HER2-HER2 双抗的理论基础主要是曲妥珠+帕妥珠联合疗法的成功。该类双抗通过同时结合两个非重叠的 HER2表位，实现对于 HER2信号通路的更完整的阻断。这种独特的设计可形成多种作用机制，包括双重阻断 HER2信号、增强结合并去除细胞表面的 HER2蛋白、强有力的抗体效应子功能，提高肿瘤细胞杀伤作用等。目前国内在研的主要有康宁杰瑞的 KN026，以及百济神州与 Zymeworks 合作的 ZW25，类似机制的还有 Merus的 MCLA-128（HER2 x HER3）。

3.靶向肿瘤生长环境

肿瘤的生长需要血管供给营养以及微环境抑制免疫细胞，靶向肿瘤生长必需品也是杀伤肿瘤的重要机制之一。抗血管生成主要是通过同时阻断两个或多个血管生成的通路，例如 VEGF、VEGFR2、DLL4 等，来增强抗血管生成的效果，从而使癌细胞缺乏氧气和营养而死亡。目前比较热门的抗血管生成靶点组合有 VEGF x DLL4，已有三家推进临床，结构各不相同。此外，肿瘤会通过表达免疫抑制因子（如 TGFβ、CD73）和招募免疫抑制细胞等方式，实现免疫逃逸。为加强免疫治疗效果，部分双抗被设计用来抑制肿瘤微环境，增强免疫细胞杀伤。

康宁杰瑞的KN026

KN026 是公司通过 CRIB平台研发的 2价 HER2-HER2不对称全长型双抗，可同时结合 HER2的两个非重叠表位，导致双 HER2 信号阻断，达到曲妥珠单抗和帕妥珠单抗单用及联用的效果，并展示出更高的亲和力。同时，KN026对 HER2中低表达肿瘤和曲妥珠单抗抗性细胞株也有抑制作用。相比单抗联合疗法，KN026可以连接表面多个 HER2受体，促使 HER2受体聚集，从而达到以下几个效果：

1）增强 HER2 受体的结合（尤其是 HER2 中低表达），强化抑制能力；

2）诱导 HER2 受体内化以减少细胞表面的 HER2 蛋白，从而削弱 HER2 信号；

3）增强抗体对肿瘤细胞表面的黏着量，加强内吞效果，相比两个单抗疗法优势更大。

Ⅰ期临床试验结果表明，KN026具有良好的耐受性和安全性，在多线抗 HER2治疗后进展的 HER2阳性乳腺癌患者中表现出了显著的抗肿瘤活性。

 $康宁杰瑞制药-B(09966)$    $康方生物-B(09926)$   $百济神州(06160)$