张思宇团队揭示高级皮层和高级丘脑差异化调控初级视皮层局部微环路新机制

5月27日，Nature Communications期刊在线发表题为“Organization of Corticocortical and Thalamocortical Top-down Inputs in the Primary Visual Cortex”的研究论文。该研究由上海交通大学医学院松江研究院/基础医学院解剖学与生理学系张思宇研究组完成。该研究系统性地解析了多条自上而下输入对初级视皮层V1的各亚层中不同类型神经元的调控特征，阐明了多条自上而下输入采取的差异化信息处理及互作的策略。原文链接为https://www.nature.com/articles/s41467-024-48924-8。

完整的视觉感知依赖于从视网膜传至高级区域自下而上的信息与来自高级脑区自上而下对于当前任务需求的调制信号的整合。对自下而上的视觉信息处理已有较深入的理解，从视网膜进入的不同模态的视觉信息，如颜色、形状、运动方向等，会先由不同的通路进行平行处理，再到高级的皮层区域进行整合处理形成统一的视觉认知。自上而下的调控信号也包含多样的信息，如注意、预期、运动反馈等，但我们对传递不同调控信号的自上而下的通路如何在V1局部微环路中进行差异化处理以及它们之间如何交互调控还知之甚少。

研究团队结合光遗传学和全细胞膜片钳记录系统性地解析了来自次级视皮层V2M、扣带回皮层ACA、眶额叶皮层ORBvl和丘脑后外侧核LP的四条自上而下的输入对V1各亚层兴奋性神经元Pyr和抑制性神经元（L1-INs、PV+、SST+和VIP+神经元）的调控强度。四条自上而下的投射在V1浅层L2/3部分重叠，绕过中间层L4，在深层L5和L6截然分开（图1,2）。对兴奋性神经元而言，V2M和ACA的输入在L6最强，而LP和ORBvl输入则在L5最强。对抑制性神经元而言，VIP+神经元在各层都有激活，而PV+和SST+神经元则在深层被选择性地激活。

图1 次级视皮层和扣带回皮层输入对初级视皮层局部微环路的调控

图2 眶额叶皮层和丘脑后外侧核输入对初级视皮层局部微环路的调控

接下来，研究团队解析了各条输入在其输入最强层的相互作用机制。实验结果显示，在L6，所有接受ACA输入的兴奋性神经元都同时接受V2M的输入，表明V2M和ACA输入在L6兴奋性神经元上进行了信息的整合处理。令人惊讶的是，在L5，大约一半的神经元仅接受LP输入，而另一半神经元仅接受ORBvl输入（命名为Pyr-LP 和Pyr-ORBvl），表明来自LP和ORBvl的输入在L5兴奋性神经元的两个子网络中进行信息的并行处理。

进一步，通过Pathch-seq技术比较Pyr←LP 和Pyr←ORBvl神经元的电生理特性和基因表达，及病毒逆行示踪技术解析Pyr←LP和Pyr←ORBvl神经元的下游支配区域等一系列的实验，证实这两类神经元分别属于已知的IT和PT神经元，分别把来自LP和ORBvl的信息传递至皮层和皮层下区域。有趣的是，LP输入驱动Pyr←LP神经元激活的同时会导致Pyr←ORBvl神经元的间接抑制，同样ORBvl输入驱动Pyr←ORBvl神经元激活时也会引起Pyr←LP神经元的间接抑制，表明LP和ORBvl输入驱动V1 L5的IT和PT神经元子网络间的交互抑制（由PV+和SST+神经元介导），从而实现子网络功能的动态调控（图3）。

图3 眶额叶皮层和丘脑后外侧核输入在初级视皮层兴奋性神经元的两个子网络中平行处理且交互抑制

本研究系统性地解析了多条来自高级皮层和高级丘脑的自上而下输入分别差异化调控初级视皮层各层内的兴奋性和抑制性神经元的机制，并首次阐明多条自上而下的输入在皮层深层采用不同的相互作用策略进行信息处理，为研究多样的自上而下调控信号在行为中的互作奠定了基础。

该研究在上海交通大学医学院张思宇研究员和马国芬副研究员的指导下，主要由博士后刘燕梅和硕士生张嘉禾共同完成，本科生江止善提供了协助，我们的长期合作者中科院脑智卓越中心的徐敏研究员及其团队的高级实验师秦梅玲也作出了重要贡献。该工作获得科技部科技创新2030重大项目、国家自然科学基金委员会、上海市、中科院和上海交通大学医学院附属松江区中心医院的资助。

参考文献：

[1-6]

1.         Harris, J.A., et al., Hierarchical organization of cortical and thalamic connectivity. Nature, 2019. 575(7781): p. 195-202.

2.         Zhang, S., et al., Selective attention. Long-range and local circuits for top-down modulation of visual cortex processing. Science, 2014. 345(6197): p. 660-5.

3.         Tremblay, R., S. Lee, and B. Rudy, GABAergic Interneurons in the Neocortex: From Cellular Properties to Circuits. Neuron, 2016. 91(2): p. 260-92.

4.         Yao, S., et al., A whole-brain monosynaptic input connectome to neuron classes in mouse visual cortex. Nat Neurosci, 2023. 26(2): p. 350-364.

5.         Ma, G., et al., Hierarchy in sensory processing reflected by innervation balance on cortical interneurons. Sci Adv, 2021. 7(20).

6.         Douglas, R.J. and K.A. Martin, Neuronal circuits of the neocortex. Annu Rev Neurosci, 2004. 27: p. 419-51.

专家点评：

苑克鑫教授 （清华大学）

在中枢感觉研究领域，虽然自下而上的信息传递和特征提取机制是长期的关注焦点，但实际上自上而下的反馈和调控也至关重要，因为它在感觉信息的特异性过滤和放大中扮演着重要角色，为动物基于自身状态和感觉经验适应性地对外界环境作出反应奠定了基础，是生物智能的重要特征。在神经环路水平上揭示不同类型自上而下输入的作用机制，将能够为我们深入理解这种未得到充分关注的重要感觉信息处理机制，理解感知背后的神经基础，提供新的见解。

为实现以上目标，张思宇团队最新发表的论文“Organization of Corticocortical and Thalamocortical Top-down Inputs in the Primary Visual Cortex”系统性地解析了多条自上而下的输入对初级视皮层各亚层中不同种类神经元的差异化调控。他们发现，来自于次级视觉皮层、扣带回皮层和丘脑后外侧核的输入在初级视皮层浅层L2/3部分重叠，在深层分开：来自于次级视皮层和扣带回皮层的最强输入在L6，而来自于丘脑后外侧核的最强输入则在L5。眶额叶皮层的输入比较特殊，它不支配浅层神经元，仅与深层L5的神经元形成较强的连接。与以往的研究结论不同的是，该团队的工作发现VIP+神经元在浅层和深层都被激活，而PV+和SST+神经元则选择性的在深层被激活，这提示自上而下的调控在初级视皮层的浅层到深层可能出现由去抑制逐渐向抑制转换的过程。

有趣的是，该团队的工作还发现这几条自上而下的输入在深层采用了不同的相互作用策略。来自次级视皮层和扣带回皮层的输入在L6支配同一群兴奋性神经元进行信息的整合处理；与之相反，来自于眶额叶皮层和丘脑后外侧核的信息分别进入初级视皮层L5的PT和IT神经元子网络中进行平行处理，并且引发这两个子网络间的交互抑制。该团队的这一发现与以往认为PT神经元主要接受IT神经元的输入的研究结论是显著不同的，为我们理解这两类神经元在动物行为中的差异化放电提供了神经环路基础，也为研究携带不同行为相关信息的自上而下的输入在初级视皮层如何相互作用从而最终优化动物基于视觉信息进行行为抉择奠定了重要基础。