Cell系列综述：系统总结八种抗衰老药物的人体临床试验进展

在过去的三十年里，人们通过使用遗传学和分子生物学的先进工具来研究衰老，这些工具已经揭示了多种生物学基本过程，如胚胎发育和细胞生长的调控。 近日，美国健康与寿命研究学院 （AHLR）的Guido Kroemer教授、David A. Sinclair教授及麻省理工学院的Leonard Guarente教授在 Cell Metabolism 期刊发表类题为：Human trials exploring anti-aging medicines 的综述论文。 该综述系统总结了八种可延缓衰老、延长寿命并维持健康的干预措施，并探索了目前与八种干预措施相关的临床实验。

这些干预措施根据以下标准进行选择：首先，它们在已完成或正在进行的人体试验中有很好的代表性；其次，在多种模式生物延缓衰老方面有着良好的表现；第三，足够的安全性，可进行长期干预；第四，与真正的衰老治疗药物类似，可通过减弱衰老的主要特征来起作用。 八种干预措施的研究历史及其影响的过程 这八种干预措施包括对衰老的基础研究、用于治疗糖尿病的药物的研究以及对肠道微生物组的研究，它们的作用机制示意图如图1所示。这些干预措施具有重要的代谢作用，与热量摄入及其结局有关。 

图1 衰老及其相关疾病人体试验中的八项干预措施 下文将首先简要介绍每种干预措施的科学历史，随后描述最近发表的人体研究结果：

1、二甲双胍

二甲双胍是一种二甲双胍类药物，是治疗2型糖尿病的一线口服降糖药。它的历史可以追溯到法国丁香，这是欧洲的一种传统草药，富含胍，在1918年被证明可以降低血糖。胍衍生物，包括二甲双胍，是由Jean Sterne在20世纪50年代合成的。二甲双胍随后被证明可以延长线虫以及小鼠的的健康寿命和寿命。 二甲双胍减轻糖尿病的作用机制尚不确定，但一种可能的途径源于其对线粒体呼吸复合体I的弱抑制，该复合体I由于ATP合成减少而激活AMP活化的蛋白激酶（AMPK）。其他研究提出了不同的机制，例如，一种叫做supformin的二甲双胍二聚体表现出优异的铜螯合活性，具有很强的抗炎作用。其他可能的机制包括，二甲双胍可使呼吸链部分减弱，导致活性氧（ROS）减少，使得衰老细胞释放的组织损伤因子（衰老相关分泌表型或“SASP”）减少，进而引起炎症减少和衰老细胞积累减少。 在人类中，二甲双胍还可能通过改变微生物组来增加产生促进健康的短链脂肪酸 （SCFA）、丁酸盐和丙酸盐的细菌菌株的丰度。与这一观点一致，口服二甲双胍而非腹腔注射二甲双胍与高脂饮食小鼠肠道微生物组的变化和肿瘤细胞生长的减少有关，这种效果可以通过将二甲双胍治疗的小鼠的粪便移植到小鼠体内来重现。

2、NAD+/sirtuins

20世纪90年代的研究表明，酵母Sir2及其后来在高等生物中的同系物（sirtuins）可延缓酵母、线虫、果蝇和小鼠的衰老过程，并延长了它们的寿命。值得注意的是，近期研究表明人类SIRT6的罕见变异在百岁老人中大量存在，这些变异要么增加基因表达，要么改变蛋白质的氨基酸。  此外，Sirtuins被发现参与了NAD+ 依赖的组蛋白脱乙酰酶和功能以及表观遗传调控。在小鼠和人类中，NAD+水平随着年龄增长而下降。然而，在衰老小鼠的饮食中补充NAD合成的前体烟酰胺核苷（NR），和烟酰胺单核苷酸（NMN），可补充NAD+至年轻水平。除了NAD+补充剂之外，使用白藜芦醇、槲皮素和天然黄酮醇漆黄素也可直接激活哺乳动物去乙酰化酶SIRT1，从而延长线虫的寿命和健康寿命。 3、GLP-1 GLP-1是肠道对食物摄入反应而产生的一种肠促胰岛素激素，它通过刺激胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌，在葡萄糖稳态中起着关键作用。胰高血糖素和GLP-1是不同但相关的肽，位于胰高血糖素原的不同区域。胰高血糖素是禁食时在胰岛中产生的，而GLP-1则是进食时在肠道中产生的。 与饮食的相反调节一致，GLP-1和胰高血糖素的功能是拮抗的——GLP-1关闭胰岛α细胞中的胰高血糖素，并刺激胰岛β细胞中的胰岛素合成和分泌。GLP-1对肠道、胰腺、心脏、大脑和肝脏有影响，这些部位也发现了GLP-1的受体。 重要的是，GLP-1通过与其位于大脑下丘脑的受体结合来介导饱腹感。由于循环GLP-1被DPP-4肽酶蛋白水解破坏，因此外源给药时其血液水平难以控制。目前使用的一类较新的GLP-1类药物是GLP-1受体激动剂，例如司美格鲁肽、度拉鲁肽、阿必鲁肽、艾塞那肽、利拉鲁肽、利西拉肽和替尔泊肽，这些药物已获得FDA批准，并且受到极大关注。更重要的是，在小鼠中GLP-1受体激动剂可以减缓甚至逆转影响大脑的衰老过程。

4、雷帕霉素/TORC1

雷帕霉素是最早从复活节岛上发现的吸湿链霉菌中分离出来的一种化合物，现已成为一种广泛使用的免疫抑制药物。雷帕霉素可抑制激酶复合物TORC1的活性，TORC1首先在酵母中被发现，随后在哺乳动物中被发现，其功能是营养传感器和细胞生长的驱动因子。 当食物缺乏时，TORC1活性受到细胞因子的抑制，这种抑制会阻止细胞生长并激活自噬。研究表明雷帕霉素不仅可以延长年轻小鼠的寿命，即便在年老的动物中给药依旧可延长寿命。 

5、亚精胺/自噬 

天然代谢物亚精胺是唯一能延长线虫、果蝇和小鼠寿命的多胺。此外，亚精胺还可预防高脂饮食引起的小鼠代谢综合征和肥胖并延缓与年龄相关的认知能力下降。亚精胺研究最多的作用之一是其诱导自噬的能力，其保护作用与这种能力存在因果关系。 衰老伴随着自噬功能的下降，实验性抑制自噬足以加速小鼠的衰老，而旨在刺激自噬的基因操作可以延长小鼠的健康寿命和寿命。自噬的这些有益作用被认为是通过选择性破坏和回收潜在有害的细胞质结构来介导的。 事实上，自噬是饮食限制或TOR抑制所延长寿命的重要机制之一。有趣的是，其他可以延长寿命的途径或化合物，如NAD+/sirtuins 和尿石素 A，也是自噬和线粒体自噬的诱导剂。 

6、Senolytics 

这些化合物选择性地杀死衰老细胞，同时不损害正常细胞。细胞衰老最早可以追溯到20世纪60年代的发现，即人类原代细胞在体外繁殖40-60倍后开始衰老。随后的研究表明，衰老细胞在体内衰老的生物体中也会出现，并且在低热量饮食的帮助下会减少。 人类从2004年开始寻找能够选择性地消除衰老细胞的Senolytics，目前所发现的Senolytics包括天然黄酮醇非西汀、达沙替尼、黄酮醇槲皮以及天然葡萄籽提取物多酚原花青素C1等。此外，某些热休克蛋白抑制剂以及药物唑来膦酸盐和navitoclax联合使用也能清除衰老细胞。 

7、益生菌/肠道微生物群 

人体肠道中含有大量的微生物种类，这些微生物种类实际上有利于或不利于身体健康。益生菌是寄居在肠道内的细菌，与有益健康的结果有关。有益和有害微生物物种之间的差异可能与从肠道进入血液的不同细菌代谢物引起的不同免疫反应、摄入食物的不同细菌代谢或对肠道屏障的不同影响有关。有利的细菌种类也可能产生对宿主有益的代谢物。 衰老可能伴随着微生物群向相对不利的趋势的转移，利用老年供体小鼠和年轻受体小鼠的粪便移植进行的研究表明，供体的炎症和健康状况可以转移到受体小鼠身上。同样的，将正常年轻小鼠的肠道微生物群转移到早衰小鼠也可以延长它们的寿命。 

8、消炎药 

抗炎药物包括皮质类固醇、阿司匹林和布洛芬等镇痛药。机体随着年龄增长而产生的系统性慢性炎症是衰老表型的重要驱动因素，因此抗炎药具有减轻衰老相关疾病的潜力。 两项小鼠研究表明，炎症可能部分是由衰老和功能失调的免疫系统和促炎细胞因子引起的。在第一个研究中，DNA修复基因ERCC1在造血细胞中被敲除，在非淋巴组织中引发了多种类似衰老的表型。在第二个研究中，敲除细胞毒性T细胞中的线粒体因子TFAM减少了常驻线粒体数量并引发炎症和衰老表型，在这种情况下，衰老表型可以通过补充NAD + 前体NR或阻断肿瘤坏死因子α（TNF-α）受体的抗体进行缓解。减少炎症是否会影响DNA甲基化时钟也是一件有趣的事情，这有助于评估生物衰老的速度。 

对八种干预措施的临床研究 

本部分将重点介绍已发表的人体试验结果。虽然我们目前只能看到冰山一角，但在不久的将来，随着正在进行的试验的完成，改善健康的蓝图会逐渐出现。PubMed上发表的文献显示，通过“干预、人类、衰老、试验”搜索这些干预措施中的任何一种，可以找到大约100-400篇论文。下面讨论了针对这八种干预措施的已发表的人类研究，并在表1中列出了正在进行的研究。  

表1 部分正在进行的临床研究 

目前，我们必须耐心等待未来几年将出现的有关抗炎和衰老相关疾病的大量新数据。与GLP-1相关疗法一样，似乎会出现一种新的途径来治疗从特定组织疾病到衰老过程引起的系统范围缺陷等各种疾病。 在过去的三十年里，衰老研究已经揭示了许多通路，这些套路可能是干预延缓衰老过程及其伴随疾病的目标。这篇综述概述了目前正在审查的一些主要候选方法，尽管其他方法可能会在未来显露出来。 

我们相信，未来几年将出现一个转折点，届时最可行的方法将变得显而易见，并促使我们更广泛地使用针对衰老过程的干预措施。虽然衰老不是FDA定义的一种疾病，但人们可能期望这些干预措施能够获得批准，以治疗衰老引起的疾病。 未来，新兴的衰老生物标志物领域，如DNA甲基化、聚糖化、代谢组学和蛋白质组学，可能会导致FDA批准这些药物用于衰老过程本身。鉴于针对衰老的人类研究的势头，我们乐观地认为人类健康的进程可能会从根本上改变。然而，在令人信服的临床试验中证实其效用之前，目前还不能推荐任何药物用于人类。 

论文链接 ：

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.12.007