清华大学出版社

血清游离轻链检测在生理学、技术和临床应用方面的优势，及其在非分泌型多发性骨髓瘤、原发性淀粉样变形和意义未明的单克隆丙种球蛋白诊断、监测和风险评估中的突破性进展，使其在浆细胞疾病诊断和监测上扮演着重要的角色。该书对游离轻链的发现和发展历史、相关基础知识、实验室检查和临床应用最新进展进行系统性阐述，其覆盖内容丰富、新颖。读者对象：血液、肿瘤科医生、检验科医生、医学专业学生。

自从 11年前开展血清游离轻链检测以来，在理解其临床重要性方面取得了巨大的进展。目前，有 1000多种出版物分析血清游离轻链的检测方法；有 6个国际会议和第 6版的《血清游离轻链检测分析》。我希望知识的更新能够有所减慢，这样能够广泛性地实现其在目前临床治疗中的应用。但看起来好像不是这样，因为确实有一定范围的新知识的应用。 首先，关于单克隆游离轻链（ free light chain，FLC）确实有新的发现，最近的研究表明， FLC意义未明的单克隆丙种球蛋白病（ MGUS）是轻链多发性骨髓瘤的前期病变，这一发现为完善此疾病的癌前标志物的研究提供了依据，推测相似的发现将适用于其他的单克隆丙种球蛋白病。而且，在几个大型研究中，单克隆血清 FLC的诊断重要性已被证明，并且联合血清蛋白电泳（ SPE），已被充分应用于单克隆蛋白的研究中。除非在特殊条件下（例如，怀疑 AL型淀粉样变性的诊断中），这种检测代替了血清和尿的免疫固定电泳（ IFE），成了证明单克隆蛋白的最重要的方法。而且，在急性和慢性肾衰竭患者中，只要怀疑轻链疾病，就应用血清 FLC检测代替尿液检测。随着这些研究成果应用到通过透析机治疗轻链管型的肾病患者中，具有轻链管型的急性肾衰竭患者已从中受益，通过透析和化疗快速清除这些毒性轻链后，肾的恢复率现已接近 80%。 其次，关于多克隆 FLC的确有新的发现。因为这些 FLC分子都是由 B细胞产生，随着炎症的进展，浓度增加，而且，这种增加在诊断上是敏感的。这种敏感已在系统性风湿性疾病、慢性肝病、 HIV感染、急性和慢性感染等疾病中得到验证，相关论文数量还不多。 FLC的增加来自于强烈的 B细胞刺激，例如，口眼干燥综合征、 HIV和肝细胞病毒 C的感染，预测了向恶性淋巴瘤的转变。而且，具有霍奇金淋巴瘤的患者有升高的多克隆 FLC，与疾病的预后呈正相关，其原因仍不清楚。当代谢受损时，血清多克隆 FLC浓度增加。因此，血清 FLC是肾小球滤过功能受损的敏感标志。早期的观察也提示多克隆 FLC也是肝受损的敏感标志。受损的肝功能，尤其是正在进行的肝细胞炎症，往往引起与组织损伤相关的 FLC的明显升高。即使在心血管疾病，虽然 C反应蛋白检测对诊断有用，但是多克隆 FLC往往有其他的临床敏感性。这些基本的观察提示，血清 FLC检测在大多数的炎症条件下是有帮助的。 最后，应用单克隆完整的免疫球蛋白衡量方法，又称为重链检测。以前， IgG、IgA、IgM检测包括通过 SPE的单克隆衡量方法或者通过免疫组化检测总体的免疫球蛋白。这两种方法都没有考虑到抑制无关的免疫球蛋白，这些蛋白构成了血清 FLC分析的临床值。重链检测现在已经能够在各种临床条件下完成，在多发性骨髓瘤中，对于像 IgA疾病的患者，不仅诊断更准确，而且在监测临床变化，尤其是预后意义方面，较 IFE更加敏感。后者的观察极大地联系到了相同表型的无关免疫球蛋白的抑制，在 MGUS患者中也做了同样的观察。这些和其他的结果导致了许多的有趣问题。抑制的机制是什么？这能应用到其他的单克隆丙种球蛋白病中吗？在骨髓中有免疫球蛋白特异性龛吗？在预后价值方面，重链检测应该与 IFE一起使用吗？重链检测能够预测冒烟型骨髓瘤转变到多发性骨髓瘤吗？ 因此，我本人和其他人在这些新的发展中并肩而行，现在是完成这本书第 6版的时机了，许多专家帮助我完成了撰写，尤其是 Richard Hughes教授的帮助。我作为主编，非常感谢那些在撰写过程中付出辛勤劳动的人们。 A.R.布拉德韦尔， 2010年 8月 附： 250 200 摘要 文献 150 100 50 0 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 年份 每年出版的 FLC刊物 资料来源： Wikilite.com 出版刊物的数量 血清游离轻链的临床应用逐渐被人所知，进展速度逐渐变缓。很多细节仍未明确，但是这幅广阔画卷已被展开。这是一个具有巨大影响的事件。 目前已经取得了引人瞩目的成就。应用血清游离轻链检测在 AC型淀粉样变性和非分泌型多发性骨髓瘤的诊治上取得了革命性的进展。患者可以得到最合适的治疗，生存期得以延长。对于轻链型多发性骨髓瘤，用尿本周蛋白检测已经很过时了，较好的方法是应用血清游离轻链检测，对于那些伴有肾功能损伤者，血清游离轻链是关键所在。最近有证据显示，游离轻链的浓度在多发性骨髓瘤中是一个独立的预后因素，所以应该被列入多发性骨髓瘤的国际分期系统中。同样，血清游离轻链的检测在意义未明的单克隆丙种球蛋白血症中具有重要的意义。将其与 M蛋白浓度和免疫球蛋白类型相结合，对其进行危险分层，从而明确许多患者属于良性病程，而对其他的高危患者，可用来监测疾病早期进展。 血清游离轻链检测联合血清蛋白电泳，可用于有症状的丙种球蛋白血症患者的筛选。其相对于尿本周蛋白检测更简单，且临床上更为方便。许多医生都采用以上方法，使本病的诊断及治疗有了较大改善。 需要特别注意血清 FLC检测的两个新的应用。由于多发性骨髓瘤轻链的肾毒性，使大量的患者发生急慢性肾衰竭。通过血清 FLC检测鉴别出高危人群，有利于对患者进行早期治疗，防止肾衰竭的发生。另外，血清游离轻链能迅速被具有蛋白渗漏特性的透析膜滤过。早期证据显示，多发性骨髓瘤患者“骨髓瘤肾”可以恢复肾功能，脱离透析。由于此病具有较高的发病率和早期死亡率，应用血清 FLC检测，每年可使 5000人获益。 出版本书第 5版的目的，简单地说，作为参考资料，随着 FLC检测的扩展，应用血清取代尿液进行 FLC检测的现代检测模式正在逐渐确立，其影响是重大深远的，为对此方面研究感兴趣者提供关于血清 FLC检测的最新数据信息。 Change is not made without inconvenience,even from worse to better. Samuel Johnson（1755年在前言中写到） A.R.布拉德韦尔 2008年 3月 仅以此书献给我的妻子 Barbara以及我的孩子们—— Edward、Annie和 Susie。是他们给我足够的时间与写作的灵感，才使这本书迅速问世。感谢他们无私的爱与耐心。 许多人士参加了本书中的试验研究，在此表示感谢。包括 Graham Mead、Hugh Carr-Smith、 Paul Showell、Steven Reid、Richard Hampton、Laura Smith、Nicolas Fourrier和 Jenny Harris（The Binding Site Ltd）；Mark Drayson、Paul Cockwell和 Colin Hutchison（University of Birmingham, UK）； Jerry Katzmann、Robert Kyle、Roshini Abraham、Vincent Rajkumar和 Raynell Clark（The Mayo Clinic, USA）；David Keren（University of Michigan Medical School, USA）；Philip Hawkins和 Helen Lachmann（UK Amyloidosis Centre, Royal Free Hospital, London）；Peter Hill和 Julia Forsyth（Derby NHS Trust, UK）；G Pratt（Heartlands Hospital, Birmingham）；M Chappell和 N Evans（University of Warwick）；S Abdalla（St Mary’s Hospital, London）；Mohammad Nowrousian（Essen University, Germany）。另外，感谢无数为试验研究提供标本的临床医师，感谢 Margaret Richards,他在本书的编撰发行的各种辅助性工作中做出了巨大的贡献；感谢 Michelle Surmacz对这本书的包装设计；感谢 Josie Hobbs、Alex Legg、Lakhvir Assi和 Roger Williams对这本书的校对。对你们所有人表示衷心的感谢。项目的开始阶段得到了工业商贸部基金的大力资助（ No.WMR/26799/SP）。 2009年 6月，第 5版的完整电子版已经在网上发布，被称作 Wikilite.com，它的版式与具有科研潜力、文献超链接、扩大的数据基础的 Wikipedia相似。 Wikilite.com是可利用的只读性网站，但是作者可以增加新的数据，主编将确保内容和体系的一致性。在这种方式下，我的同事和我将与那些对血清游离轻链分析检测有兴趣的同道一起更新文献综述。 感谢允许本书采用图表的期刊文献 图 2.1A Albumen print by Maull c.1850s, reproduced with permission from The Royal Institution, London and The Bridgeman Art Library.图 2.1B Charcoal and chalk on paper by Richmond 1865, reproduced with permission from The Royal Institution, London and The Bridgeman Art Library.图 3.7、图 13.1 Acute renal failure: Myeloma kidney. Winearls CG. In: Johnson RJ, Feehally J, eds. Comprehensive clinical nephrology, Mosby: Page 238, .gure 17.5 . Elsevier (2003).图 3.8、图 13.2 Investigation of renal disease: Urinalysis. Fogazzi GB. In: Johnson RJ, Feehally J, eds. Comprehensive clinical nephrology, Mosby: Page 41, .gure 4.3B . Elsevier (2003).图 5.3 Solling K. Polymeric forms of free light chains in serum from normal individuals and from patients with renal diseases. Scand J Clin Lab Invest 1976;36:447-452.图 7.1 Kumar S, Rajkumar VS, Dispenzieri A, Lacy MQ, Hayman SR, Buadi FK, et al. Improving survival in multiple myeloma: Impact of novel therapies. Blood 2007;110:3594a. . the American Society of Hematology.图 10.6 Anderson CL, Chaudhury C, Kim J, Bronson CL, Wani MA, Mohanty S. Perspective—FcRn transports albumin: relevance to immunology and medicine. Trends Immunol 2006;27:343-348.图 10.7 Alexanian R. Blood volume in monoclonal gammopathy. 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Immunoglobulin free light chain ratio is an independent risk factor for progression of smoldering (asymptomatic) multiple myeloma. Blood 2008;111:785-789. the American Society of Hematology.图 15.10～图 15.19 Dispenzieri A, Lacy MQ, Katzmann JA, Rajkumar SV, Abraham RS, Hayman SR, et al. Absolutevalues of immunoglobulin free light chains are prognostic in patients with primary systemic amyloidosis undergoing peripheral blood stem cell transplantation. Blood 2006;107:3378-3383. the American Society of Hematology.图 15.15 Wechalekar AD, Goodman HJB, Lachmann HJ, Offer M, Hawkins PN, Gillmore JD. Safety and ef.cacy of risk-adapted cyclophosphamide, thalidomide, and dexamethasone in systemic AL amyloidosis. Blood 2007;109:457-464. the American Society of Hematology.图 15.16 Tan T-S, Dispenzieri A, Lacy MQ, Hayman SR, Buadi FK, Zeldenrust SR, et al. Melphalan and dexamethasone is an effective therapy for primary systemic amyloidosis. Blood 2007;110:3608a. the American Society of Hematology.图 15.20 Mignot A, Bridoux F, Thierry A, Varnous S, Pujo M, Delcourt A, et al. Successful heart transplantation following melphalan plus dexamethasone therapy in systemic AL amyloidosis. Haematologica 2008;93:e32-35.图 18.2～图 18.4 Dingli D, Kyle RA, Rajkumar SV, Nowakowski GS, Larson DR, Bida JP, et al. Immunoglobulin free light chains and solitary plasmacytoma of bone. Blood 2006;108:1979-1983. the American Society of Hematology.图 18.6 Itzykson R, Le Garff-Tavernier M, Katsahian S, Diemert MC, Musset L, Leblond V. Serum-free light chain elevation is associated with a shorter time to treatment in Waldenstrom’s macroglobulinemia. Haematologica 2008;93:793-794.图 19.2～图 19.4 Rajkumar SV, Kyle RA, Therneau TM, Melton LJ, 3rd, Bradwell AR, Clark RJ, et al. Serum free light chain ratio is an independent risk factor for progression in monoclonal gammopathy of undetermined signi.cance. Blood 2005;106:812-817. the American Society of Hematology.图 19.6 Dispenzieri A, Katzmann JA, Kyle RA, Larson DR, Melton LJ, 3rd, Colby CL, et al. Prevalence and risk of progression of light-chain monoclonal gammopathy of undetermined significance: a retrospective population-based cohort study. Lancet 2010;375:1721-1728.图 21.4、图 21.6 Gottenberg JE, Aucouturier F, Goetz J, Sordet C, Jahn I, Busson M, et al. Serum immunoglobulin free light chain assessment in rheumatoid arthritis and primary Sjogren’s syndrome. Ann Rheum Dis 2007;66:23-27.图 21.10、图 21.11 Terrier B, Sene D, Saadoun D, Ghillani-Dalbin P, Thibault V, Delluc A, et al. Serum-free light chain assessment in hepatitis C virusrelated lymphoproliferative disorders. Ann Rheum Dis 2009;68:89-93.图 21.12 Thio M, Blokhuis BR, Nijkamp FP, Redegeld FA. Free immunoglobulin light chains: a novel target in the therapy of in.ammatory diseases. Trends Pharmacol Sci 2008;29:170-174.图 24.7 Sinclair D, Wainwright L. How lab staff and the estimation of free light chains can combine to aid the diagnosis of light chain disease. Clin Lab 2007;53:267-271. ABCM 多柔比星、白消安、环磷酰 胺、美法仑 ACD 枸橼酸葡萄糖 ASMM 无症状型（冒烟型）多发性 骨髓瘤 β2M β2微球蛋白 B -CLL B细胞慢性淋巴细胞白血病 BJP 本周蛋白 BM 骨髓 BrdU 溴脱氧尿苷 CAP 美国病理学家学院 CCP 循环的瓜氨酸肽 CKD 慢性肾病 CR 完全反应 CrCl 肌酐清除率 CZE 毛细管区带电泳 CSF 脑脊液 C-VAMP 环磷酰胺和 VAMP Dex 地塞米松 DSS 疾病特异性存活 ECLAM 欧洲统一的狼疮活性测量法 FcBr Brambell Fc受体 FLC 游离轻链（单数） FLCs 游离轻链（复数） HDM 大剂量美法仑 IFE 免疫固定电泳 IgG 免疫球蛋白 G IIMM 完整免疫球蛋白型多发性骨 髓瘤 κ/λ κ/λ值 LCDD 轻链沉积病 LCMMLPLLMMALTMDRDMGUSM-IgSM-proteinMRIMILMMNRNDNPVNSMMNT-proBNP PBSCTPELPETPIgsPOEMSPPVPRQARBCsROCSAPSCRSDSDS-AGESDS-PAGE 轻链型多发性骨髓瘤 淋巴细胞浆细胞性淋巴瘤 淋巴瘤性脑膜炎 黏膜相关淋巴组织淋巴瘤 肾病研究中的饮食调节 意义未明的单克隆丙种球蛋白病 单克隆完整的免疫球蛋白 单克隆蛋白 磁共振影像 边缘区淋巴瘤 多发性骨髓瘤 正常范围 无法确定 阴性预测值 非分泌型多发性骨髓瘤 B型利钠肽氨基末端片段 外周血干细胞移植 原发性渗出性淋巴瘤 正电子成像术 多克隆免疫球蛋白 单克隆浆细胞增殖性疾病综合征 阳性预测值 部分反应 质量保证 红细胞 受试者工作特征 血清淀粉样蛋白 严格意义的完全缓解 稳定性疾病 十二烷基硫酸钠琼脂糖凝胶电泳 十二烷基硫酸钠聚丙烯胺凝胶电泳 sFLC 血清游离轻链 sIFE 血清免疫固定电泳 SLE 系统性红斑狼疮 SPE 血清蛋白电泳 TSP 血清总蛋白 TRITC 异硫氰酸四甲基若丹明 uFLC 尿游离轻链 uIFEUPEVADVEDVAMP WM 尿免疫固定电泳 尿蛋白电泳 长春新碱、多柔比星、地塞米松 长春新碱、表柔比星、地塞米松 长春新碱、多柔比星、美法仑、 甲泼尼龙 华氏巨球蛋白血症

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