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媒体的报道出现了偏差“科学家发现首个有两套 DNA 的动物” 这句话本身就错得离谱。因为两套DNA的动物不仅有,而且很多。比如天然形成的嵌合体龙虾、嵌合体猫,甚至还有嵌合体人。而人造的嵌合体更是广泛应用于基因编辑实验动物的培育。 类似这样的异种嵌合体生物还有很多,嵌合体的英译“Chimera”其实就是奇美拉。 玩过魔兽争霸的小伙伴一定对这个名字毫不陌生,精灵族狂拽酷炫的双头飞龙,拆建筑神器。其原型来自于希腊神话中狮头羊身蛇尾的怪物。现代遗传学借其名字定义正常携带有至少四套(含等位基因)DNA的现象。 甚至在人类的正常繁衍过程中也可能偶尔出现嵌合体,嵌合体的人可能某几个器官具有相同的遗传信息,另外几个器官则是彻底不同的遗传信息。如果这两种遗传信息同时来自于黑人和白人,那么他的皮肤很有可能出现黑白混杂的现象,比如下图这张珍贵而罕见的照片: 如果造血系统和生殖系统的遗传信息完全不同,那就可能闹出大误会,比如震惊一时的莉迪亚案: 这则新闻引自英国《星期日邮报》。早在2002年,两个孩子的美国母亲利迪娅(Lydia Fairchild)为了申请社会救济金,进行了DNA亲子鉴定测试。不料,测试结果令利迪娅大吃一惊——DNA鉴定显示,利迪娅不是两个孩子的亲生母亲,但却证实她的男伴的确是孩子们的父亲。 利迪娅以为DNA检测搞错了,于是她和两个孩子又接受了3次DNA测试,但结果仍一样。因为不能证明利迪娅是孩子的母亲,她被指控利用别人的孩子诈骗救济金。当地司法检举人随后要求剥夺利迪娅对这两个孩子的监护权,并将把两个孩子送进孤儿院。 为了证明自己是孩子的生母,利迪娅要求在官方证人的监督下生下肚子里的第三个孩子,然后做DNA亲子鉴定,以证明鉴定结果的失误。刚刚出生的第三个孩子与利迪娅再次接受测试,结果仍然显示,利迪娅不是孩子的生母。 险些失去孩子的利迪娅终于得到了清白,法庭承认DNA证据中存在失误,最后判决利迪娅的3个孩子都是她亲生的。最终,利迪娅的法律小组终于找出了DNA鉴定出错的原因,原来,利迪娅身上竟有四组DNA——其中两组占主导地位,而另两组只出现在某些器官中,但这组DNA恰好遗传给了孩子们。当从她的头发和皮肤细胞取样时,测试结果和以往一样;但从她的卵巢取样时,她的DNA则和孩子们的完全匹配。其实这就是一个最典型的天然嵌合体人案例,因为莉迪亚的生殖细胞具有和造血系统完全不同的遗传信息,所以用抽血检测的方法进行亲子鉴定肯定会得出孩子非她亲生的结论。但是如果用她的卵巢细胞进行检测,就能够平反。 莉迪亚的母亲在孕育她的时候,子宫里应该还有莉迪亚的异卵双胞胎姊妹。但因为意外或者说巧合,莉迪亚的姊妹没有继续发育,而她的胚胎干细胞与莉迪亚的原始胚胎融合,从子功能就完成了两个个体的嵌合,直到莉迪亚出生,大家甚至都没有意识到她还曾经有个姊妹。 两个不同的精子和两个不同卵子结合成两枚独立而不同的受精卵,在发育过程中二者发生了融合。如果莉迪亚的干细胞为主,发育出了造血细胞,而她的姊妹的干细胞发育成生殖器官,那么莉迪亚生出的孩子实际上是她姊妹的,所以测莉迪亚和孩子的基因会发现二者并非亲生母子。 新论文真正重要的科学发现——丰富性别决定和有性生殖的知识虽然嵌合体生物我们早就发现了,甚至这个技术还用了很久(比如后面我会介绍的基因编辑动物生产),但这篇论文真正重要的发现是——这种嵌合体现象甚至可以作为动物性别的控制方法。 人类有性生殖和减数分裂众所周知,我们人类有23对染色体,即46条。我们的性别控制靠的是性染色体,男性的性染色体为XY,而女性则是XX,通过减数分裂产生的精子就有X和Y两种,而卵细胞则都是X。随机结合产生受精卵,即决定了下一代的性别。 而跟新闻主角长足捷蚁(Anoplolepis gracilipes)(也称黄疯蚁,yellow crazy ants)的亲戚,蜜蜂的性别决定方式就很不一样了,蜂王和工蜂都是雌性二倍体,但雄蜂则是单倍体的雄性。也就是说蜂王和工蜂是16对,即32条染色体,而雄蜂只有16条染色体。 雌性的蜂王和工蜂之所以不一样,是因为幼虫阶段的饮食不同,而且蜂王会通过信息素抑制工蜂的性器官发育。雄蜂则是蜂王未受精卵细胞直接孤雌生殖产生的个体。雄蜂的精子产生跟人类的减数分裂也不一样,叫做“假减数分裂”(毕竟它只有16个染色体,不是16对): 如果蜂王雄蜂交配,产生的后代就有16对染色体,即可以发育成蜂王或者工蜂。如果不交配直接由卵细胞发育,那就是雄蜂。对于很多种生物而言,单倍体往往不能成活,而蜜蜂单倍体不仅能活下去,甚至还利用这个方法进行性别分化,产生了特殊的繁殖方式。 黄疯蚁更加特殊的性别决定和有性生殖在此之前,人类已知的多数蚂蚁都和蜜蜂的繁殖方式接近——蚁后、兵蚁和工蚁为二倍体雌性,雄蚁则是单倍体的。精卵结合产生的是雌性,卵细胞孤雌生殖直接发育产生雄蚁。雄蚁有翅膀,跟雄蜂一样,都属于“飞翔的精子”。 但此前人们发现黄疯蚁是一个特例——雄蚁是二倍体。那么雄蚁是不是就不搞假减数分裂,直接搞真的减数分裂呢? 这篇论文发现,不是。 黄疯蚁这个物种有两组基因谱系——W和R,但这两种谱系既可以产生单倍体细胞,也可以产生二倍体细胞。如果RR以等位基因的形式产生二倍体,那它就是雌性的,蚁后可以产生卵细胞。而W和R如果同时出现在一个个体上,甚至它俩不肯以等位基因形式组成二倍体,硬是要分别形成单倍体,再嵌合!而且这个嵌合还是均匀且随机的。比如下图所示,五只雄蚁的不同部位两种基因的分布情况可以看出,有的雄性睾丸RW都有,有的只有R有的只有W。两种都有的可以产生R和W两种精子,只有一种的,那就只能产生相应的精子。 以这个睾丸为例,W和R两种细胞(分别由蓝色和红色两种颜色标记)均匀分布在器官内部: 而这样一种特殊的繁殖方式也产生了特殊的后代分工: 蚁后是RR二倍体,减数分裂产生R卵细胞,如果和R精子结合,就产生下一代蚁后。如果和W精子结合,产生RW二倍体则是工蚁,如果R卵细胞和W精子组成嵌合体,则产生下一代雄蚁。所以 @赵泠 的回答刚好写反了: 历史研究一般认为长足捷蚁蚁后产生的雄性后代是二倍体。2023 年 4 月 6 日发表于《科学》的相关论文[2]认为,长足捷蚁当前的基因组来自两个不同谱系,蚁后为 WW 谱系二倍体、产生卵母细胞,工蚁为 RW 谱系二倍体,雄蚁为 R 谱系单倍化细胞和 W 谱系单倍化细胞混合而成的嵌合体、可产生 R 精子与 W 精子。W 精子与卵母细胞融合后发育为蚁后。R 精子与卵母细胞融合后既可能融合并发育为 RW 工蚁,又可能不进行核融合地启动分裂、发育为嵌合体雄蚁。因为评论设置不能提醒他,所以只好这样提示一下啦。 补充:嵌合体技术甚至被用于生产转基因动物单个细胞的转基因是相对比较简单的,只需要插入/敲除目标基因,然后进行条件筛选就够了。但如果要制造一个全身都完成了基因编辑的动物就相对困难了。 这里就需要用到嵌合体技术。 既然单个细胞的基因编辑是相对容易的,那我们就先把目标动物的胚胎干细胞(embryonic stem cell,ES)给编辑了: 但是基因编辑可能出现载体随机(错误)插入、未插入和正确插入的情况,所以基因编辑操作后这些细胞要进行药物筛选。这时候基因载体内的新霉素抗性基因(neoR)和更昔洛韦抗性基因胸苷激酶(tk)就有作用了。因为只有正确插入的细胞可以让这两个基因产生表达产物,能够对新霉素和更昔洛韦产生抵抗力,所以随机插入和未插入的细胞就会死掉,这就完成了转基因胚胎干细胞的筛选: 下面一步就是制造奇美拉(划去)嵌合体啦,用显微注射针把编辑好的胚胎干细胞注射到小鼠受精卵发育成的早期胚胎中,再把这个嵌合体胚胎植入代孕小鼠子宫。这样编辑过的胚胎干细胞就有可能发育成下一代小鼠的生殖器官。 这样,生殖细胞有嵌合体的小鼠再通过人工选育,就能够繁育出基因编辑的纯合子小鼠。 这种嵌合体小鼠体表毛色同时具有两个品种小鼠的特征: |
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