婴幼儿艰难梭菌感染的诊断以及治疗研究进展

2

致病机制

CD 可分为非产毒菌株和产毒菌株，非产毒菌株不产生毒素，无致病性。产毒菌株能产生 6 种毒素，主要致病毒素为毒素 A、毒素 B、二元毒素。

与传统菌株相比，还有一种致病位点的 tcdC 基因存在修码突变的高毒力致病菌株，因为其产生的毒素 A 和毒素 B 分别是传统毒株的 16 倍和 23 倍，且可以产生二元毒素，使 CDAD 的复发率和病死率明显上升 [9]。

1. 毒素 A

毒素 A 为肠毒素，主要通过与肠粘膜刷状缘细胞上毒素受体结合，改变细胞肌动蛋白骨架，介导粘膜上皮细胞的环磷酸腺苷（cAMP）系统，使水和盐分泌增加导致分泌性腹泻，甚至引起粘膜出血 [10]。

2. 毒素 B

毒素 B 为细胞毒素，毒性是毒素 A 的 1000 倍 [11]，可直接损伤肠壁细胞，引起炎性反应，造成肠壁细胞凋亡、变性、坏死和脱落，纤维素、黏蛋白渗出形成伪膜，引起渗出性腹泻 [12]。通常 CD 同时携带两种毒素，但尚有一部分菌株只产生毒素 B [13]。

3. 二元毒素

除毒素 A 和毒素 B 外，少数变异菌株还可以产生二元毒素 [14]，其中 2% 的菌株只单纯产生二元毒素，而不产生毒素 A 和毒素 B [1]。

二元毒素是一种肌动蛋白特定的二磷酸腺苷（DP）-核糖基转移酶。二元毒素可导致细 胞骨架破坏，增强毒素 A 和毒素 B 的作用导致严重病变，是否能单独致病尚不明确。

二元毒素阳性的菌株绝大多数都产生毒素 A 和毒素 B。

3

诊断

CDI 的诊断一般基于临床病史，腹泻症状，以及结合实验室检查 [15]。美国儿科学会（American Academy of Pediatrics, AAP）和美国传染病学会（Infectious Diseases Society of America, IDSA）认为需要进行 CD 检测的儿童患者须在 24 小时内新出现至少有 3 次稀烂便，且患儿年龄须大于 1 岁 [15,17]。

目前，多项研究认为 1 岁以下的婴幼儿粪便中存在 CD 的定植率高，因此并不建议对新生儿以及 1 岁以下的婴幼儿进行 CDI 检测 [15,16,18]。

但是，在排除导致腹泻的其他病因后，可考虑对 1 至 2 岁的腹泻幼儿患者进行 CD 的检测；对于 2~3 岁的幼儿，建议对有腹泻症状且具有易感风险，例如自身风险因素（如，潜在的炎症性肠病或免疫功能）或相关环境暴露（如，接触医疗保健系统或近期使用抗生素）的患儿可进行 CD 检测 [15,17,20,21]。

此外，美国医疗保健流行病学学会 (Society for Healthcare Epidemiology of America ,SHEA)、IDSA 和 AAP 表明，由于患儿腹泻症状缓解后 CD 的病原体及其毒素在大便中长时间存在，所以不建议对治愈后的病例进行 CD 检测 [15,17]。

常见的 CD 的检测方法包括检测 CD 病原体，CDA/B 毒素，以及检测编码 CD 毒素 A 和 B 的基因 [22]。目前尚不能明确区分 CD 定植与 CDI [16]。

1. 产毒菌株分离培养（TC）

TC 在检测 CD 具有较高的特异性和敏感性 [23]。

然而，过程复杂, 需要几天时间才可完成，包括分离 CD 菌落并评估它们在组织培养中的产毒能力 [22,24]。

因此，TC 在常规临床中很少使用，主要用于流行病学调查和检测验证 [22]。

2. 细胞培养细胞毒性试验（CTA）

早期采用 CTA 作为 CDI 的诊断标准 [16]。由于耗时长和技术复杂，现主要应用于医学研究 [10]。

3. 核酸扩增测试（NAAT）

NAAT 获得美国食品和药物管理局（FDA）的批准，现在已成为许多实验室的首选 [15]，NAAT 是利用实时 PCR 或环介导的等温扩增来直接检测粪便样本中编码毒素 A 或 B 的基因，具有极高的灵敏度 [23]。

但是 NAAT 只能检测产毒性 CD 病原体的存在，并不能确定 CD 是否在体内产生毒素 [22,25,26,27]。所以，它不能辨别出 CD 定植与 CDI, 导致 CDI 的阳性检测率非常高 [22,25,26,27]。

4. CD 毒素 A 和 / 或 B 酶免疫分析（EIA）

检测 CD 毒素 A 和/或 B 的 EIA 具有成本低、快速、易操作特异性高等特点，目前临床上应用广泛。然而，检测其 CDI 方面的灵敏度相对低于 NAAT，因此 SHEA 和 IDSA 不建议将其用作独立测试 [15,17]。

5. 谷氨酸脱氢酶免疫酶分析（EIA）

和 CD 菌毒素 A 和/或 B 酶免疫分析一样，谷氨酸脱氢酶（GDH）的 EIA 成本低、快速，操简单作，具有高度的阴性预测价值 [23]。

但是 GDH 是产毒或非产毒 CD 常见的抗原，特异性和阳性预测值相对较低，SHEA 和 IDSA 不建议将其用作快速诊断 CDI 的单一检测 [27,29]。因此，需联合 CD 毒素 A 和 / 或 B 的 EIA 检测 [24,28]。

由于每一种对婴幼儿 CDI 患者的检测方法具有局限性，目前提出了几种多步骤算法。

IDSA 和 SHEA 发布的 CDI 指南建议，建议使用 CD 毒素检测作为多步骤算法的一部分（即 GDH 加毒素；GDH 加毒素由 NAAT 仲裁；或 NAAT 加毒素）, 或者粪便样本来自高患病率人群时，也可以只进行 NAAT 检测 [30]。Borali, Elena，Rodríguez P 等人推荐两步算法，第一步为 GDH 的 EIA，第二步为 CD 毒素 A 和/或 的 EIA 或 NAAT，若为阳性则诊断为 CDI [29,30]。

目前，国际上仍未对婴幼儿 CDI 的准确诊断达成共识。通过评估粪便生物标志物、血液细胞因子定量或抗毒素免疫球蛋白水平作用的研究，可能代表婴幼儿 CDI 诊断和管理的方向。

4

治疗

CDI 依据感染发作的年龄、严重程度和复发情况进行治疗。对于无症状的 CD 定植婴幼儿，不建议治疗 [31]。对于症状持续或严重 CDI 婴幼儿的治疗包括抗生素的使用，粪便菌群移植和益生菌治疗等。

1. 甲硝唑和万古霉素

CDI 的一线抗生素包括甲硝唑和万古霉素 [32]。IDSA 和 SHEA 发布的指南推荐甲硝唑或万古霉素用于儿童非严重 CDI 的初次发作或首次复发 [33]。

2013 年，Sahil Khanna 等人对 92 名 CDI 患儿（0~18 岁）进行研究，发现万古霉素进行初始治疗的成功率大于甲硝唑 [34]，但仍未有足够数据证明万古霉素在治疗儿童非严重 CDI 方面优于甲硝唑。

对于严重初次发作或复发 CDI 的婴幼儿，指南建议口服万古霉素 [31,32]。

静脉注射甲硝唑不作为 CD 严重感染最佳选择的机制是：重症患者的结肠血流量减少，甲硝唑到达黏膜和结肠腔的含量也会减少 [35]。

由于甲硝唑有神经毒性的风险，其也不用于治疗第二次及更多次复发性 CDI [36]。对于严重 CDI 婴幼儿，指南建议口服万古霉素和静脉注射甲硝唑（弱推荐/低证据质量）[31]。

对于第二次及更多次复发性 CDI ，美国儿科学会根据成人治疗方案建议患儿采用脉冲-逐渐减量式口服万古霉素，或继之给予硝唑尼特 [37]。

2. 非达霉素

非达霉素作为美国食品药品监督管理局（FDA）批准的第一个治疗儿童 CDI 的药物，是一种口服窄谱抗生素，可抑制 CD 的 RNA 聚合酶，对正常肠道菌群的影响有限。

FDA 批准非达霉素用于治疗 6 个月以上的儿童 CDI [38]。对于复发性 CDI 婴幼儿可考虑使用非达霉素 [2]。

在此之前，Joshua Wolf 等人 [10]进行了一项前瞻性、多中心的 Ⅲ 期试验，研究得出非达霉素治疗儿童 CDI 安全有效，而且它在降低儿童 CDI 复发率方面似乎比万古霉素更为优越。

其中值得注意的是，非达霉素的疗效在 ≥ 2 岁的患儿和通过直接毒素检测诊断出 CDI 的患者中最为显着。这一实验结果可能与 2 岁以下儿童的无症状定植率高有关 [40,41]。

非达霉素为减少婴幼儿复发性 CDI 提供了一个有希望的选择 [38]。

3. 益生菌

对 23 项研究（3939 名患儿）进行的荟萃分析发现，益生菌可以减少儿童 AAD [42]。

《中国消化道微生态调节剂临床应用专家共识 2016 版》共识中推荐使用益生菌治 AAD [43]。

同时也有文献报道称益生菌可以治疗儿童 CDI [24]，初步证据表明几种益生菌（例如布拉氏酵母）用于复发性 CDI 有一定疗效 [43]。

2017 年 IDSA 和 SHEA 公布的指南中没有使用益生菌治疗 CDI 的建议 [31]， 因为没有益生菌相关的有力证据。

目前，美国胃肠病学协会和印度儿科学会不建议使用益生菌治疗 CD 腹泻 [44,45]。

另外，美国胃肠病学协会回顾五项关于益生菌作为 CDAD 治疗的随机对照试验，结果显示出布拉氏酵母菌和植物乳杆菌的益处。也有研究指出，双歧杆菌能中和 CD 毒素，抑制 CD 生长 [46]。

4. 粪便菌群移植

粪便菌群移植（FMT）是指将健康供体的粪便悬浮液输注于受者肠道内，帮助恢复 CDI 患者的正常肠道微生物群。

北美儿科及欧洲儿科胃肠病学、肝病学和营养学会建议 CDI 多次复发及标准抗生素治疗失败的患儿可考虑 FMT 治疗 [47]，治愈率可达 90% [48]。

多项研究也证明 FMT 对儿童复发性 CDI 的治疗有效 [49,50]。然而，Richard Kellermayer 等人通过前瞻性队列研究进一步得出：FMT 针对有合并症的复发性 CDI 患儿无效 [51]。

值得关注的是，FMT 的实践仍然缺乏标准化 ，且治疗的长期影响尚不清楚，尤其对于免疫力低下的患儿具有一定风险 [31,47,52]。

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总结

甲硝唑和万古霉素仍然是治疗婴幼儿 CDI 的首选。FMT 可作为复发性 CDI 治疗失败的补救手段。在严重 CDI 病例（中毒性巨结肠、肠穿孔中等），手术应被视为抢救的手段 [53,54]。

本文审核专家：广州市妇女儿童医疗中心消化科 许朝晖 主任医师

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策划：张洁

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