Cell+8篇Cell Reports

撰文 | 陈文强 (哈佛医学院博后)

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人类对太空的探索从未停止，不仅多国政府都对载人航天项目积极投入，SpaceX在内的商业公司的载人航天任务也在近期正式步入常规化。在载人航天即将步入新时代的阶段，对宇航员在承担航天任务前后人体生理的研究显得尤为重要，这是因为太空辐射和微重力可成为影响宇航员承担长期太空任务的主要危害【1】。已有多项研究表明，从太空结束任务返回地面的宇航员不仅存在慢性低剂量辐射造成的肿瘤风险，还表现有老年应激相关的健康状况，如骨质、肌肉质量流失、中枢神经系统及免疫功能紊乱、心血管事件增加等多重风险【2】。因此，从某种层面上可以说，未来载人航天项目的成功取决于我们是否深入了解载人航天对人体生理的深刻影响。

2020年11月25日，来自美国航空航天局(NASA) Ames研究中心的Afshin Beheshti团队领衔多单位合作团队在Cell杂志在线发表了题为Comprehensive Multi-omics Analysis Reveals Mitochondrial Stress as a Central Biological Hub for Spaceflight Impact的研究论文，借助系统生物学的研究方法，使用来自太空飞行的多个人源、小鼠源的组织细胞模型，通过转录组、蛋白质组及代谢组在内的多组学分析手段，从分子细胞水平揭示了太空飞行对人体生理的深刻影响。另外，Cell Reports杂志以“背靠背”形式同时刊出8篇相关文章，我们也将在最后进行简单总结。

首先，研究人员对NASA建立的空间生物学大数据库项目(GeneLab)所收集的众多组织样品进行了mRNA、蛋白及代谢水平的总体分析，计算了空间飞行及地面对照样品的差异分子总数，发现人源的培养细胞及人类毛囊组织在所有细胞和组织样品中对太空飞行有着最强反应。在10类鼠源样品中，比目鱼肌、趾长伸肌和肝脏有最高水平的差异表达基因，进一步的DNA甲基化分析发现，趾长伸肌和肝脏的低甲基化程度和高水平的基因转录存在关联，因此认为微重力环境对基因调控存在显著的转录效应。此外，研究发现，在转录组水平，空间飞行对C57BL/6品系的小鼠的影响高于BALB/c小鼠品系。

研究人员随后分析了数据库里的包括成纤维细胞、上皮细胞、原代T细胞核毛囊细胞在内的4种人源细胞系数据，发现多个线粒体功能相关的途径均发现显著变化 (图1)，提示空间飞行对能量代谢相关的基因表达具有广泛效应。随后对两种品系小鼠的多组织转录组、蛋白组及表观数据进行分析，发现了核糖体和转录组水平的改变，提示空间飞行能损伤蛋白质稳态。进一步多个小鼠肌肉组织的代谢组数据确认了代谢水平的显著改变。

图1. 空间飞行能显著影响细胞核小鼠的线粒体相关途径及基因

研究人员也发现了小鼠肝脏核DNA和线粒体DNA相关基因的转录表达变化，进一步提示了太空飞行能引起线粒体紊乱。为确认来源于太空飞行小鼠的数据，研究人员还分析了NASA重点项目双胞胎(twin study) 研究的数据【1】。这一研究对宇航员Scott Kelly及其双胞胎兄弟Mark Kelly进行了长达340天的跟踪研究，结果已发表于去年的Science杂志【1】(图2)。研究人员分析了双胞胎兄弟血液样品不同细胞类型的线粒体水平，发现CD19+ B淋巴细胞在空间飞行后活性显著升高，而CD4+ T淋巴细胞则显著降低。

图2. NASA的双胞胎研究【1】

进一步的GSEA分析还发现了空间飞行能影响的其他途径，如免疫相关通路 (图3)——宇航员的循环免疫标志物在太空飞行时显著升高，而返回地面后能回到基线水平。研究人员对肝脏数据进行WGCNA分析还发现了脂代谢紊乱也是太空飞行的后果之一。本文的多组学分析还揭示了太空飞行对昼夜节律、嗅觉、肌肉细胞外基质等途径的深刻影响。

图3. 免疫反应相关通路受太空飞行的显著影响

总的说来，这篇Cell文章通过一系列深入的多组学分析方法，揭示了太空飞行对生理功能的显著影响，并提示可能分子机制。组织和细胞水平的分析均揭示太空飞行对了线粒体功能存在深刻影响。此外，线粒体的改变也会对自身免疫、脂代谢和基因表达产生影响。这一研究解释了太空飞行对人体健康的不利影响，能更好地帮助科学家指导宇航员进行太空探索的同时并找到缓解太空飞行不利影响的治疗手段。

此外，Cell Reports杂志发表了8篇文章，均从多重多样的研究手段中得到能佐证本文大部分结论的数据。

题为A Longitudinal Epigenetic Aging and Leukocyte Analysis of Simulated Space Travel: The Mars-500 Mission的论文【3】分析了参加Mars-500太空飞行任务的6名宇航员血液样品DNA的甲基化水平，发现太空飞行任务常与表观遗传衰老的显著降低有关，而在飞行任务后，NK细胞的水平能保持显著降低。

题为Multi-omic, Single-Cell, and Biochemical Profiles of Astronauts Guide Pharmacological Strategies for Returning to Gravity的论文【4】重新分析了NASA“双胞胎”研究的数据，发现了肌肉萎缩后再生的生物化学特征，主要是由肌肉来源的IL-6所接到的抗炎反应级联，因此提示IL-6和IL-1ra可能是宇航员健康干预的潜在靶标 (图4)。

图4.多组学、单细胞水平分析揭示宇航员健康干预的新靶点

题为DNA Damage Baseline Predicts Resilience to Space Radiation and Radiotherapy的论文【5】分析了674名健康受试者随年龄及巨细胞病毒感染的DNA双链断裂水平，并分析了健康受试者的细胞在暴露于宇宙射线后DNA断裂和免疫细胞修复情况，表现出DNA损伤抵抗的特征，从而有助于找到帮助长时期太空飞行人群对抗太空不利影响的干预手段 (图5)。

图5.DNA损伤基线水平可预测太空辐射及化疗抵抗情况

题为Temporal Telomere and DNA Damage Responses in the Space Radiation Environment的论文【6】分析了短期太空飞行的国际太空站成员的生理生化指标，观察到了太空辐射环境下持续的端粒酶及DNA损伤反应，并揭示了太空飞行特异性的端粒酶延伸的分子机制 (图6)。

图6. 太空飞行所伴随的端粒酶及DNA损伤反应

另外一篇端粒酶相关的研究则关注于太空飞行的宇航员。题为Telomere Length Dynamics and DNA Damage Responses Associated with Long-Duration Spaceflight的论文【7】通过比较国际空间站11 名宇航员在任务前后、不同长短任务时的端粒酶长度动态变化及DNA损伤反应，发现尽管宇航员身体总体表现健康，端粒酶却显著更短，且端粒酶活性也更低，因此认为端粒酶在极端环境中能对慢性氧化应激表现出适应性变化 (图7)。

图7. 太空飞行宇航员在飞行后表现出端粒酶适应性反应

除了将宇航员和小鼠送上太空进行研究，也有研究将果蝇送入太空进行研究。题为Prolonged Exposure to Microgravity Reduces Cardiac Contractility and Initiates Remodeling in Drosophila的论文【8】将果蝇暴露于国际太空站，发现心脏收缩性降低，且表达于维持心脏结构和功能的相关基因和蛋白，因此提示心肌重塑和蛋白稳态应激可能是心肌组织对微重力条件的关键响应 (图8)。

图8. 太空飞行果蝇表现出心肌收缩降低及心肌重塑

题为Circulating miRNA Spaceflight Signature Reveals Targets for Countermeasure Development的论文【9】使用多种单细胞组学的技术，鉴定并确认了集中太空飞行相关的miRNA，发现miR-125、miR-16、let-7a均可调节太空辐射所造成的血管损伤，而使用miRNA拮抗剂则可在人类3D血管结构中逆转这种损伤，提示了一个帮助宇航员抵抗太空飞行导致血管损伤的治疗方案。

图9. 循环miRNA可介导太空飞行所致血管损伤

题为Clonal Hematopoiesis Before, During, and After Human Spaceflight的论文【10】通过全基因组测序及深度RNA测序检查了NASA双胞胎研究中宇航员血液样品的克隆造血(clonal hematopoiesis)作用，发现不同的突变特征，为监测宇航员返回地面后可能伴随的肿瘤及心血管事件风险提供了参考指标。

Cell原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.11.002

参考文献

1. Garrett-Bakelman, F.E., Darshi, M., Green, S.J., Gur, R.C., Lin, L., Macias, B.R., McKenna, M.J., Meydan, C., Mishra, T., Nasrini, J., et al. (2019). The NASA Twins Study: A multidimensional analysis of a year-long human spaceflight. Science 364, eaau8650.

2. Strollo, F., Gentile, S., Strollo, G., Mambro, A., and Vernikos, J. (2018). Recent Progress in Space Physiology and Aging. Front. Physiol. 9, 1551.

3. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2020.108406

4. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2020.108429

5. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2020.108434

6. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2020.108435

7. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2020.108457

8. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2020.108445

9. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2020.108448

10. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2020.108458