郁金泰教授：通过生物标志物，助力阿尔茨海默病早发现、早诊断、早治疗。

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随着阿尔茨海默病发病率日益增长，生物标志物在其诊断中的价值愈发重要。

阿尔茨海默病（AD）是一种起病隐匿的进行性发展的神经退行性疾病。临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间功能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征，病因迄今未明。但已发现该病发病与遗传因素、脑部损伤、外界环境等因素有关。

据统计，我国 60岁以上人群中有983万阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD)患者、3877万轻度认知损害(MCI)患者，且随着人口老龄化进程，我国已成为全球AD患者数增速最快的国家之一 [1] 。目前的国际趋势是将诊断与干预的窗口前移，即关注AD痴呆前阶段。

研究发现AD病理学特征的出现远早于临床症状，因此AD生物标志物在精准诊断中的价值显得尤为重要。对此，复旦大学附属华山医院郁金泰教授对AD的生物标志物诊断内容进行了分享。

漫长的临床前阶段，这些生物标志物成为医者发现疾病的“标记”

”AD具有一个漫长的临床前阶段，在出现临床症状前10~20年，β淀粉样蛋白（Aβ）已经开始在楔前叶等皮质区域逐渐沉积，随后出现区域皮质低代谢、Tau病理学累积、海马体积减少，最终出现症状性认知障碍。“郁金泰教授介绍，而Aβ蛋白的沉积和Tau蛋白病理学累积就是该疾病早期可发现的病理学特征。

2018年美国国家衰老研究院-阿尔茨海默病学会提出了AD研究框架，对AD进行了生物学定义 [2]

其表明A：Aβ生物标志物决定患者是否处于AD的疾病连续谱中，Aβ阳性是首选必要条件；T：病理性Tau蛋白生物标志物决定处于AD连续谱中的患者是否罹患AD；（N）：代表神经变性或神经元损伤的生物标志物。

AD生物标志物检测手段：脑脊液（CSF）和PET影像学

针对A、T、（N）这三类生物标志物，目前的检测手段有：1.腰椎穿刺脑脊液检测、2.PET影像、3.血浆生物标志物检测。前两者检测技术已经过验证，也是临床最常规筛查AD的检验手段，后者血浆生物标志物还处于临床研究阶段，但其具有一定的发展潜力，广泛的应用前景，有望在未来优化AD检验技术。

脑脊液：主要检测Aβ42、Aβ40或二者的比例；pTau-181/217；tTau、NfL（目前处于研究阶段）

PET影像：PET-CT、PET-MRI检测Aβ、Tau

血浆生物标志物（处于研究阶段）：主要检测Aβ42、Aβ40或二者的比例；pTau-181/217；tTau、NfL等。

郁金泰教授指出，“CSF生物标志物（Aβ42、pTau、tTau）检测与Aβ-PET的一致性高达85%~95%，但各有优势。

CSF生物标志在无症状阶段，其变化早于PET影像，价格较PET也便宜一些，可及性较好，一个CSF样本可提供多项生物标志物信息，能够预测疾病的进展，但其作为有创性的检查，临床检测需要标准化腰椎穿刺流程，作为AD早期筛查的检测手段，患者接受程度并不高。

而PET影像可检测MCI（轻度认知障碍）及无症状AD，但晚于CSF生物标志物，且价格昂贵，检测设备可及性较低，仅少数医院可开展该检查，且该技术带有一定的辐射（安全范围内），单次使用示踪剂只能检测一种生物标志物，但由于是无创的，较CSF在某些方面患者更容易接受一些。”

血液标志物较CSF生物标志物复杂，检测存在一定挑战

虽然外周血液检测较CSF和PET影像费用更低，检查更快速，操作更简便，也更易于普及，对于AD早发现、早预防有非常大的指导价值，但目前其存在重要的限制因素，例如血液中的酶可以降解生物标志物；因受到血脑屏障的影响，血中生物标志物的浓度较低；血液中针对生物标志物的抗体会造成干扰等等。

郁金泰教授表示，目前国内已有很多医院开展相应的外周血检测，但是准确性依旧待察，更多的还是在研究阶段。“外周血检测是会出现假阳性的结果的，但是换一个角度来想的话，如果结果是阴性，那基本就不是AD，我们可以将外周血检测作为该疾病诊疗中的筛查工具来使用。”

但是这并不代表着该检测手段没有发展价值，相反，血液标志物（Blood Based Biomarker，BBBM）将会成为AD诊疗路径中不可或缺的部分。

在未来，其可应用于AD病理的早期检测，缩短诊疗时间，是AD转诊路径中重要的工具。即BBBM（+）则进一步进行认知功能评估及AD病理的确诊（CSF检查及PET影像）；BBBM（-）将会帮助排除AD病理诊断，进行其他导致认知下降病因检查，减少不必要的CSF及PET影像检查。

自主研发分子影像探针，指导生物标志物精准诊治

近几年，AD生物标志物检测技术上的突破主要体现在两个方面：一是PET影像，新一代的Aβ和Tau示踪剂已在美国和欧洲陆续获批，明显改善了脱靶效应，但仍需进一步临床研究，证明其结合效力。

目前分子影像的示踪剂大部分都是国外研发的，郁金泰教授透露自己的团队也开始自发研究属于中国自己知识产权的分子影像探针；二是外周血方向的拓展应用，近几年越来越多的研究发现外周血当中还是有一些特异性免疫性比较好的指标，故在未来，血浆生物标志物的发展潜力也是非常值得观望的。

最后，郁金泰教授指出，“只有诊断清楚了，治疗才是有价值的，有一些不典型的认知功能障碍疾病可能是脑炎引起的，那么这是可以治好的，但是如果不做检查就当作常见的AD来治疗也会错过最佳的治疗时机；反过来，尤其是近几年，临床上已经存在了精准治疗的药物，有专门清除Aβ蛋白沉积的药物获批上市，那么如果不去检测患者是否脑内存在Aβ蛋白沉积就用药，也不是AD的精准诊疗方法。因此，生物标志物的检测对于精准治疗起到了指导性的作用，而现已存在的精准治疗手段亦对其诊断方法的需求达到了前所未有的高涨。”

专家简介

郁金泰 教授

复旦大学附属华山医院

教授、主任医师、博士生导师

复旦大学附属华山医院神经内科副主任

国家神经疾病医学中心认知障碍方向带头人

中华医学会神经病学分会神经心理与行为学组副组长

中华医学会神经病学分会青年副主任委员

主持科技创新2030-“脑科学与类脑研究”重大项目，国家自然科学基金面上和重大计划项目等，牵头制定了阿尔茨海默病循证预防国际方案，在Lancet Neurology，Nature Human Behaviour， Nature Aging， Science Advances等权威期刊发表多篇学术论文。

参考文献：

[1]中华医学会神经病学分会痴呆与认知障碍学组,中国医师协会神经内科医师分会认知障碍疾病专业委员会. 前驱期阿尔茨海默病的简易筛查中国专家共识(2023年版)[J]. 中华神经医学杂志,2023,22(5):433-444. DOI:10.3760/cma.j.cn115354-20230330-00191.

[2]高晶,毛晨晖,郭玉璞. 2018年美国国家衰老研究院-阿尔茨海默协会生物学定义阿尔茨海默病的研究框架解读[J]. 中华神经科杂志,2019,52(2):157-160. DOI:10.3760/cma.j.issn.1006-7876.2019.02.016.

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