重磅！新冠后遗症或与微血栓有关，应对关键在于溶栓防栓

时至今日，新冠疫情已近尾声，但数亿的新冠感染者在急性期症状消失的数月后仍面临后遗症的长期困扰。根据世界卫生组织（WHO）的定义，长新冠或新冠后遗症（post-acute COVID-19 syndrome）是指发生在疑似或确诊新冠感染个体的一种疾病，通常在新冠感染发病后 3 个月内出现，且持续存在，无法用替代诊断加以解释。多项研究结果表明，高达 40% 的初期新冠幸存者出现了某些长新冠症状。然而，由于存在未报告病例的可能性，以及轻度病例的非特异性和不可量化性等原因，其实际发病率可能更高。除了高发病率，新冠后遗症还有一个显著特点，那就是症状的多样性和复杂性。Nature曾发文指出，有高达两百余种复杂症状在新冠感染转阴后仍困扰患者。

图1 Nature研究截图

面对复杂的新冠后遗症，很长一段时间内，全球都缺乏对新冠康复者长期后遗症表型特征的系统认识及相应的临床指导建议，直至血栓形成在新冠后遗症中的相关机制被发现和揭示。

2023年2月18日，针对新冠后遗症最新机制的研究发现以及由此衍生的溶栓防栓干预措施，南方健康与日生研功能食品（浙江）有限公司联合举办了主题为“应对新冠后遗症，溶栓防栓是关键”的科普直播，以帮助人们重新认识新冠后遗症并采取更为有效的干预措施。该直播邀请了中国医学科学院阜外医院王增武、首都医科大学附属北京安贞医院杨士伟、中美健康管理学会岳红文和日生研生命科学纳豆激酶应用研究中心吴炳南四位专家，围绕新冠后遗症的机制与应对策略做了详细解读。

应对新冠后遗症，首要在溶栓

2022年4月，一项发表在《英国医学杂志》的大型临床研究显示，感染新冠病毒的病人在感染后数月内深静脉血栓形成和肺栓塞的风险明显增加。感染者在确诊新冠30天后，深静脉血栓和肺栓塞的风险分别增加5倍和33倍。近日，Circulation上发表的一项研究也表明，新冠感染患者心肌梗死和微梗死的比例较高，心肌瘢痕与心血管预后独立相关，进一步印证了新冠感染者血栓风险会增加。而对于为何感染过新冠病毒后会增加血栓风险，有待进一步明确其中机制。

但有研究显示，新冠病毒在新冠阳性期间会通过破坏内皮细胞、损伤微循环和减少AngⅡ转化等三个途径诱发机体形成血栓并升高血栓形成风险。

王增武教授表示，很多新冠患者转阴以后，会出现各种各样的新冠后遗症，有些可能还会保持很长的时间，主要原因有二：第一，在阳性期间新冠病毒会通过上述机制和路径诱导机体动静脉系统形成大小不等的血栓，而这些血栓如果进入脑部就会导致脑部供氧不足，造成脑雾；如果在肺部形成则导致肺的通气功能下降，造成气短；如果其他器官和组织遇到血栓，也会造成一定程度的功能减弱甚至组织坏死。第二，新冠诱发血栓具有滞后效应，上述两大机制和路径一旦被激活，不会因为新冠转阴而停止，其滞后效应期可延续至阳康后半年甚至一年半内。

通俗理解即：很多人在转阴后又继发性的形成了血栓，尤其是微血栓，而正是这些微血栓导致了各种后遗症症状，并且这些症状不会因为增强免疫力等措施而缓解。

南非学者Pretorius等人的研究也证明了这点：微血管血栓可能与新冠后遗症有关。他们后续进一步研究发现：新冠病毒刺突蛋白（可在体内停留长达一年）触发了微血管血栓形成，而且这种血栓更能抵抗纤维蛋白溶解。

王增武教授表示，相比流感等病毒引发的上呼吸道感染，新冠病毒最大的特点及危害在于血栓形成并升高大小血管继发血栓的风险。这些血栓的形成不但促成新冠重症、危重症的转化，同时也是新冠后遗症的主要原因之一。无论是微血栓还是非微血栓，都是感染新冠后机体健康水平下降或难以恢复到感染前状态，也即各种后遗症持续存在的主要原因。而血栓形成风险升高本身也是后遗症的一种。因此，应对新冠后遗症，首要在溶栓，并于阳后的18个月内积极预防血栓的再形成。

图2 王增武教授

两类新冠感染人群要更注重防栓溶栓

需要说明的是，从大体上来讲，血栓可以分为两大类，一类是静脉系统的血栓，一类是动脉系统的血栓。动脉系统的血栓主要引发疾病包括：脑梗和急性心梗。静脉系统血栓则以下肢深静脉血栓，以及肺栓塞为主。研究显示，相对于健康人群，新冠感染人群发生血栓的概率会增加15%-20%左右，且以静脉系统血栓为主。 

对于哪些患者是发生血栓的高危人群，杨士伟教授表示，第一类人群是既往有基础性心血管疾病的人群，比如在新冠之前就有冠心病、脑动脉狭窄以及更大范围的动脉粥样硬化，并且没有规律服药的人出现血栓栓塞事件的风险也会增加。第二类人群是既往没有明确诊断心血管疾病，但是日常活动量较小的人群。虽然新冠感染后要注意多加休息，但是休息也不应是绝对的静止不动，因为长时间卧床，运动量少，本身就是血栓栓塞事件非常高危的因素。

对于上述两类高危人群来讲，一方面应做到尽可能早的预防血栓形成；另外一方面，也要学会能够通过身体症状，做到早发现，早治疗。

《共识》推荐纳豆激酶作为血栓调控的营养调理方案

去年年底，我国新冠疫情封控政策大幅放开，各省新冠感染者剧增，而有心血管等基础疾病的中老年人更是成了重症与危重症的高发人群。

为了更好地降低老年人感染新冠病毒后轻症转重症风险、保护免疫力低下的中老年人群，中国老年保健协会牵头，联合中国抗衰老促进会、中国老年学和老年医学学会、中国非公立医疗机构协会等国内一级学会以及国内外医学营养界的专家学者，紧急发布了《关于加强基础营养防止中老年人群新型冠状病毒感染轻症转重症专家共识》（以下简称《共识》），纳豆激酶作为重要的功能营养素被纳入其中。

事实上，避免新冠轻症患者转为重症和危重症的关键措施在于预防血栓形成，也即预防中风、心梗乃至肺栓塞等血栓相关性疾病。也正因此，具有溶栓、抗凝以及降压功能的纳豆激酶在《共识》中受到了重点推荐。

图3 专家共识

日本对纳豆激酶的研究已逾40年，目前已经建立了全面的纳豆激酶发酵、提取国际标准，并成立了纳豆激酶学会。岳红文教授表示，《共识》中纳豆激酶的安全性和临床功效，也都是基于日本纳豆激酶的研究成果提出。目前，不管在日本还是在美国，纳豆激酶都有较好的临床与非临床应用。

在美国权威临床医学文献库PubMed中，以纳豆激酶（natockinase，NK）为关键词进行的文献检索结果显示，自1980年日本首次发现纳豆激酶以来（截至2023年2月），关于纳豆激酶的研究文献共有200多项，其中就包括纳豆激酶对抗血栓以及预防和治疗心血管疾病的的一系列临床研究，这为纳豆激酶的功效打下了非常坚实的循证医学基础。

此外，有研究者对纳豆激酶在新冠感染中的作用进行研究发现，纳豆激酶能够通过降解新冠病毒刺突蛋白从而减轻新冠病毒在体内的进一步的复制。这也进一步说明，无论是对急性期引起的细胞因子风暴、预防二次感染，还是对康复期间因为微血栓导致的并发症，纳豆激酶都有明确的功效。这就是《共识》把纳豆激酶作为重要的功能营养素纳入到其中的初衷，也正是基于《共识》，纳豆激酶也才得以应用在新冠后遗症上。

岳红文教授也表示，既往大量对于天然产物的安全性和有效性的研究，也证明纳豆激酶对心血管系统疾病及血栓的预防起着非常重要的作用。

事实上，功能营养素干预方案在国际上已经有20多年的时间，安全性较高，比如常见的维生素C、维生素D。目前，对于新冠感染康复期人群来说，纳豆激酶的基础推荐剂量为6000FU/天左右。（注：“FU”是日本官方健康营养食品协会制定的纳豆激酶产品的标准单位，“F”是英文纤维蛋白fibrin的首字母，“U”是英文单位unit的首字母。FU含义为分解纤维蛋白也就是血栓的酶活力单位。）

纳豆激酶产品市场鱼龙混杂，认准这五点

随着人们对新冠后遗症与血栓之间关系的不断了解，纳豆激酶的溶栓、防栓功能在新冠后遗症的康复中也发挥着越来越重的作用，如何选择有效的纳豆激酶成了摆在消费者面前的一个难题。

吴炳南专家表示，选择纳豆激酶产品应做到“五看”：一看生产企业，二看产品认证，三看人体临床试验，四看产品剂型，五看资质证书。需要特别指出的是，日本生物科学研究所的纳豆激酶产品无论研发和生产，均以科学数据为支撑。自上市以来，先后开展了二十多项人体临床试验，其中就包括十大国际临床试验（表1）， 以及国内目前已完成和正在进行中中的4项临床研究（图4）。

表1 十大国际临床试验 

图4 国内纳豆激酶临床研究

也正是以独家专利产品为基础而开展的一系列人体临床试验，为日本生物科学研究所奠定了纳豆激酶全球产业化鼻祖的市场地位。日本纳豆激酶协会更曾公开声明：“（株）日本生物科学研究所拥有日本专利厅授予的纳豆激酶生产专利”“非日本生物科学研究所的日本产纳豆激酶原料可能会侵犯该公司拥有的产品专利”，声明还强调“在本协会认定的所有纳豆激酶原料中，只有该公司的原料在人体临床试验中的有效性被得到证实”。

那么选择了真正的纳豆激酶产品后该如何正确服用呢？吴炳南专家指出，要根据人群特征个性化应用纳豆激酶产品，主要分为以下三种情况：第一，预防保健人群建议每天1粒，睡前服用；第二，血栓高危人群，建议早晨饭后，晚上睡前各1粒；第三，已有血栓人群建议早1粒，晚1-2粒。

也有研究表明，真正的纳豆激酶产品可与预防静脉血栓的代表用药华法林合用，但在使用过程中，应定期检查血压、血凝等指标情况，并在医生的指导下调整原有在用药物的剂量，不可自行减量或停药，更不可能在刚刚服用纳豆激酶之初，便减量和停掉之前一直在服用的药物。日本纳豆激酶协会表示，三个月是客观评价纳豆激酶功效有无的最佳周期，这也是日本生物科学研究纳豆激酶产品——NSKSD（纳司通）日本纳豆制品在全球25年推广经验的总结。

随着对新冠后遗症机制了解的不断深入，新冠后遗症的疗法也逐渐多元化，除了临床药物治疗以外，纳豆激酶等非药物营养素治疗方法也逐渐走入大众视野。相信在全球科学家的共同努力下，以纳豆激酶为代表的非药物治疗方式，可以为饱受新冠后遗症折磨的患者康复带来新的希望。