用组织窗代替传统时间窗指导急性脑梗死的再灌注治疗

其次，组织窗指导再灌注治疗显著提高了急性脑梗死患者的治疗效果。DAWN研究中，在组织窗的指导治疗下（超过时间窗后仍进行取栓治疗）49%的患者获得了良好预后，而按照传统时间窗指导治疗（超过时间窗仅进行保守药物治疗）仅13%的患者获得了良好预后。荷兰急性缺血性卒中血管内治疗多中心随机对照临床试验（MulticenterRandomized Clinical trial of Endovascular treatment for Acute ischemic stroke inthe Netherlands，MR CLEAN）仅以6h的时间窗来指导急性大血管闭塞的脑梗死患者进行机械取栓治疗，结果表明机械取栓治疗组的患者3个月后良好预后的比例仅为32.6%。急性神经功能缺损患者扩展时间窗溶栓后联合动脉治疗（Extending the Time for Thrombolysis in Emergency Neurological Deficits-Intra-Arterial，EXTEND-IA）在时间窗的基础上，经过多模影像学评估将不匹配比例＞1.2或不匹配体积＞10ml及梗死核心体积＜70ml的患者纳入研究，机械取栓治疗组的患者3个月后良好预后的比例为71%。血管内治疗小梗死灶和前循环近端闭塞并强调CT至再通时间最短化研究（Endovascular Treatment for SmallCore and Anterior Circulation Proximal Occlusion with Emphasis on Minimizing CTto Recanalization Times，ESCAPE）纳入了发病12h内的急性大动脉闭塞所致脑梗死患者，同时用梗死核心体积和侧支循环等组织窗标准来筛选患者，结果表明即使在这些发病12h的人群中，3个月良好预后的比例仍高达53.0%。这表明了应用组织窗指导机械取栓治疗可以筛选出更适合机械取栓治疗的患者，提高了机械取栓治疗的临床疗效。

组织窗的病理生理基础

急性脑梗死的病理生理机制是缺血发生后缺血半暗带向梗死核心的动态演变。动脉血管闭塞后，在梗死核心的周围由于血流量降低会存在一个生理功能丧失但组织尚未发生梗死的区域，这个区域称为缺血半暗带，随着血流的恢复，其生理功能可能完全恢复。但是如果没有及时再灌注，随着缺血时间的延长，侧支循环逐渐衰竭，缺血半暗带演变为梗死核心，梗死核心体积逐渐扩大，缺血半暗带体积逐渐减少。因此，再灌注治疗是否有效的关键在于能否在缺血半暗带演变为梗死之前完成。

急性动脉闭塞后脑缺血半暗带的大小由缺血时间和梗死速度决定。传统的时间窗仅关注缺血时间，忽视了梗死速度对缺血半暗带的影响。梗死速度快的患者，在标准再灌注治疗时间窗内，患者大部分缺血半暗带已经发生梗死，如图1患者B，此时再灌注治疗已经没有足够的可以挽救的缺血半暗带，且较大的梗死核心增加了再灌注治疗后症状性脑出血、恶性脑水肿的发生风险，导致并发症风险增加。梗死速度慢的患者，在超过标准再灌注治疗时间窗后仍有大量缺血半暗带的存在，如图1患者C，此时再通治疗仍然能够使患者获益，但是如果仍按照传统时间窗的概念，该患者可能不能接受再灌注治疗。综上可知，以单纯固定时间窗来指导急性脑梗死再灌注治疗有着很大的盲目性，只有如图1患者A所示的梗死速度有望获得良好的治疗效果。

急性血管闭塞后，梗死速度取决于侧支循环的代偿和组织细胞对缺血缺氧的耐受能力两方面。根据经典的缺血半暗带理论，当脑血流降低至10～20ml/（100g·min）时，缺血组织的细胞电活动终止，但跨膜离子电位仍保存；当脑血流低于10ml/（100g·min）时，缺血组织的细胞将发生不可逆的坏死。不同个体的侧支循环不同，当侧支循环足够使脑血流量能够维持时在一定水平时，缺血半暗带可以长时间存在，而当侧支循环衰竭后，梗死很快就会发生。不同患者的侧支循环代偿差异很大，基因型可能是侧支循环的重要决定因素，小鼠研究发现，80%的侧支循环数量和直径差异与Rabep2的基因多态性密切相关。一项研究正在人体中验证这一关联性。另外，不同个体组织细胞对缺血缺氧耐受能力也有差异。例如，有FHM1基因突变的小鼠，其脑组织细胞对缺血缺氧的耐受性较野生型小鼠差，导致其在发生缺血后梗死速度快，梗死体积大，预后差。

与固定时间窗不同，组织窗通过影像学和临床症状评价患者是否有足够的缺血半暗带，绕开了评价梗死速度的困难，直接关注缺血时间和梗死速度造成的最终结果，对每个患者进行个体化的评估和诊治，考虑到了患者个体间的差异，也更加符合脑梗死后的病理生理演变过程。因此，理论上讲，以组织窗来指导急性脑梗死的再灌注治疗可以提高治疗效果，降低治疗的不良反应。

组织窗的评价方法

组织窗的评价主要包括梗死核心和缺血半暗带两方面。组织窗是一种基于病理结构的标准，临床中难以直接进行评价。其间接评价仍缺乏统一的标准，目前常用影像学检查和临床症状检查来间接反映梗死核心区和缺血半暗带的大小，梗死核心区域的大小反映了患者进行再灌注治疗的风险，而缺血半暗带的大小反映了患者的获益，梗死核心小且缺血半暗带大的急性脑梗死患者进行再灌注治疗的出血风险更小而获益更多。

梗死核心指脑缺血发生后已经发生不可逆损伤的脑组织，目前常用的评价方法有平扫计算机断层扫描（CT）、MRI-DWI和CTP-脑血流量（CBF）等。梗死核心的定量评价有Alberta卒中项目早期CT评分（Alberta program early CT score，ASPECTS）和梗死核心体积（ml）两种。有研究显示，ASPECTS评分≥7分对应于梗死体积＜70ml，ASPECTS评分≤3分对应于梗死体积＞100ml，两种评价方法有着相似准确性。五项大型研究的荟萃分析表明，ASPECTS评分≥6分患者进行机械取栓治疗能够显著获益。虽然有研究提示部分ASPECTS评分＜6分的患者再灌注治疗也能够获益，但这些结果仍需要进一步的随机对照研究来证实。缺血半暗带的体积可能是这部分患者能否获益的关键因素。

缺血半暗带是再灌注治疗后功能可能恢复的脑组织，对治疗的预后至关重要。侧支循环的分级评价、CTP成像CBF和达峰时间的不匹配、MRI中DWI与灌注加权成像的不匹配、DWI与液体衰减反转恢复的不匹配、梗死核心与临床症状不匹配等都被常被用来间接反映缺血半暗带的体积。但是合适阈值的界定仍需要进一步研究。

总之，组织窗的评价相对复杂，并非所有的医院都具备所需的急诊影像学检查能力，且如何评价组织窗尚无统一的标准。时间窗的判断虽然简单易行，但是目前临床上常规应用固定时间窗指导急性脑梗死再灌注治疗存在诸多的问题。随着诊断技术的进步，使用组织窗指导临床治疗更有优势的证据越来越多。今后临床中应该逐渐推广组织窗的理念和临床应用，将组织窗与时间窗结合起来或逐步用组织窗代替时间窗，同时在这方面也应该进行更多的临床和机制研究，从而更好地指导临床工作，最终使更多的患者获益。

来源：中国卒中杂志，2018年第13卷第8期

作者：吴川杰，马青峰，陈健，耿晓坤，宋海庆，吉训明返回搜狐，查看更多