转录因子C/EBP β功能研究进展

CCAAT/增强子结合蛋白β ( CCAAT/enhancer binding protein beta，C/EBPβ) ，也称作核因子白细胞介素-6 ( nuclear factor for IL-6，NF-IL6) ，是转录因子CCAAT/增强子结合蛋白 ( CCAAT/enhancer binding proteins，C/EBPs) 家族的重要成员，其C 端具有高度保守的DNA 结合域和二聚化功能域，主要通过对靶细胞基因转录的调节参与细胞增殖与分化、肿瘤发生与凋亡、机体炎症反应等重要生命活动〔1〕。现就C/ EBPβ 的功能及对人体疾病作用机制的研究进展综述如下。

脂肪细胞的形成由复杂的转录因子网状系统所控制，而 KLF4 则是脂肪细胞形成必要的早期调节基因。Birsoy 等〔2〕 认为，C/EBPβ 通过一个严密控制的负反馈圈抑制Krox20 和 KLF4 的表达，KLF4 基因沉默可以抑制脂肪细胞形成并可下调C/EBPβ 水平。C/EBPβ 和δ 是诱导脂肪细胞形成最早的转录因子，他们通过调节其邻近的启动子元件转录激活了过氧化物酶体增殖物激活受体γ( peroxisome proliferators activated receptor gamma，PPARγ) 和C/EBPα 基因，而PPARγ 和C/ EBPα 基因作为多效的转录激活因子则能够启动脂肪细胞特异性基因的表达。在脂肪细胞形成的早期阶段，在43℃持续 60 min 条件下可降低C/EBPβ 基因的表达，从而减少脂肪细胞形成〔3〕。在转录水平上，C/EBPβ 对FAT/CD36 的表达有重要调节作用，而FAT/CD36 在促进长链脂肪酸运输方面扮演着一个重要角色。有研究表明，C/EBPβ 基因过表达在多种类型细胞中可增加FAT/CD36 基因的mRNA 和蛋白质表达水平〔4〕。

C/EBPβ 在体外的成骨细胞中与成骨素基因表达有关。 Tominaga 等〔5〕研究发现，在通过ATF4 和Runx2 成骨细胞发育进程中，C/EBPβ 是一个决定性的辅助因子。有研究表明，小鼠C/EBPβ 基因的缺失可延缓骨细胞形成，并抑制软骨细胞成熟和成骨细胞分化〔6〕。Smink 等〔7〕研究表明，C/EBPβ 是具有可变氨基酸末端长度的不同蛋白质异构体，其肝富集转录激活蛋白( liver-enriched transcriptional activating protein，LAP) 异构型能增强MafB 基因的表达，从而阻止破骨细胞作用; 肝富集转录抑制蛋白( liver-enriched transcriptional inhibitory protein，LIP) 异构型能通过减少MafB 基因的表达而增强破骨细胞作用。因此，C/EBPβ 可影响破骨细胞的功能。

有研究表明，C/EBPβ 是感染病毒猕猴胃肠道中的主要炎症介质，感染病毒猕猴的猴免疫缺陷病毒( simian immunodeficiency virus，SIV) 和有慢性腹泻猕猴的结肠细胞与未感染病毒的猕猴相比，C/EBPβ 基因的表达增加〔8〕。染色质免疫沉淀分析实验证实，在结肠固有层细胞中，C/EBPβ 和p65 接合到SIV 长末端基因重复区域是体内炎症因子和病毒复制激活之间的一种结合方式〔8, 9〕。虽然全长C/EBPβ 异构型LAP 在正常组织表达量少，但当细菌脂多糖、白介素-6( interleukin-6，IL-6) 、白介素-1( interleukin-1，IL-1) 和干扰素炎症刺激后可导致C/EBPβ 表达明显上调。IL-1β 可激活促分裂素原活化蛋白激酶( mitogen-activated protein kinases，MAPK) 信号途径和C/EBPβ 转录因子，IL-6 信号途径能调节NF-IL6 /C/EBP 转录因子。有研究表明，NF-kappaB 和C/EBPβ 蛋白质参与炎症、免疫及损伤过程的基因调节〔10〕。Hayakawa 等〔11〕研究表明，在肾小球膜细胞中，通过C/EBPβ 优先诱导的内质网应激可抑制NF-kappaB 的激活。Cortes-Canteli 等〔12〕研究表明，在脂肪组织细胞和肝细胞中，C/EBPβ 基因作为分化和炎症过程的调节因子，可调节与炎症过程有关的基因表达。 Cortés-Canteli 等研究表明〔13〕，神经元C/EBPβ 的高表达可介导脑损伤的炎症过程数条基因的表达。

有研究表明，转录因子C/EBPβ 蛋白质的表达在肿瘤相关的巨噬细胞中明显增加〔14〕; 在肿瘤活化的单核细胞中，C/ EBPβ 蛋白质的表达与细胞因子产物有关〔14, 15〕。Wang 等〔16〕 研究表明，在CUG 结合蛋白1 ( CUG-binding protein 1，CUGBP1) 转基因小鼠中，HDAC1-C/EBPβ 复合物的活性增加可增加肝细胞的增殖; 在幼年小鼠中发现了促进肝细胞增殖的一条新途径，该途径可导致肝细胞发生恶性转化。在子宫平滑肌瘤中，C/EBPβ 通过复杂的顺式作用元件调节芳香酶的表达，是控制芳香酶表达转录合成物中的关键因子〔17〕，而芳香酶抑制剂则可减少子宫平滑肌瘤生长，并与不规则子宫出血有关〔18〕。Pal 等〔19〕研究表明，调节性C/EBPβ 转录因子，对多发性骨髓瘤细胞的增殖和存活起至关重要的作用。 C/EBPβ 的沉默能导致转录因子，如IRF4、XBP1 和BLIMP1 的表达下调，并伴随强烈的增殖抑制，同时还能导致抗细胞凋亡的B 细胞淋巴瘤2 的表达完全下调〔20〕。IRF4 作为多发性骨髓瘤细胞中的一种癌基因，C/EBPβ 的LAP 异构型在多发性骨髓瘤细胞中高表达可调节多发性骨髓瘤发生的关键基因 IRF4 表达〔21〕。因此，C/EBPβ 与转录因子调节的网状系统有关，该调节因子对浆细胞分化和生存起重要作用，同时C/ EBPβ 在骨髓与淋巴细胞的发育和分化调节中还扮演着一个重要角色。Koslowski 等〔22〕研究表明，在人类大部分恶性肿瘤中，PLAC1 基因表达异常，尤其是在乳腺癌组织中，C/EBPβ-2可以激活PLAC1，与乳腺癌的恶性转化过程有关。Eaton 等〔23〕研究表明，C/EBPβ-1 在正常乳腺细胞表达，而C/EBPβ-2 则可以在70% 浸润性乳腺癌标本和乳腺癌细胞系中检测到。在结肠癌中，C/EBPβ 是环氧化酶-2 ( cyclooxygenase-2，Cox-2) 的转录调节因子。在HCA-7 结肠癌细胞中，通过激活 p38，结肠代谢物脱氧胆酸( deoxycholic acid，DCA) 活化Ras，增加C/EBPβ 和Cox-2 的表达; 熊脱氧胆酸( ursodeoxycholic acid，UDCA) 则抑制DCA 诱导的p38 激活，并通过C/EBPβ 抑制Cox-2 的表达以抑制肿瘤的发生〔24〕。在激素依赖的前列腺癌LNCaP 细胞系中，Bfl-1 是抗凋亡基因，高表达的C/ EBPβ-C 可以减少TNFα 介导的Bfl-1 表达上调。Kim 等〔25〕研究表明，全长C/EBPβ-A 和C/EBPβ-B 异构型在激素非依赖前列腺癌细胞DU-145 的表达增高，并能通过TNF-α 使Bfl-1 基因的表达上调以增加细胞的生存机会。在子宫颈癌中，有关C/EBP 基因作用的文献较少。潘泽民等〔26〕在研究维吾尔族子宫颈癌差异表达基因时，用消减抑制杂交实验发现了C/ EBPβ 等基因在子宫颈癌组织中mRNA 表达水平降低，在此基础上，陈少泽等〔27〕、王振宝等〔28〕分别研究表明，MGMT 与 DAPK 基因启动子区甲基化与维吾尔族子宫颈鳞癌发生相关，但C/EBPβ 基因在宫颈癌中表达降低的机制尚不清楚，有待于进一步深入研究。

近年来，有关C/EBPβ 基因功能及其作用的探讨已成为多种疾病研究领域的重要课题。随着分子生物学技术的发展和实验手段的改进，C/EBPβ 基因的研究有了较大突破。由此可以预测，今后随着对C/EBPβ 基因的进一步研究，将有助于在分子和细胞水平上对其功能有更加深入的认识; 有助于研究其在创伤、炎症、肿瘤、免疫和代谢等疾病的功能和作用; 为相关疾病的预防与治疗提供有效的理论依据。在影响脂肪细胞形成方面、骨伤愈合方面、促进炎症消退与好转方面以及在肿瘤的治疗与防恶变方面均可以将C/EBPβ 作为靶标，从而为防治疾病提供一套全新的预防和控制策略。