【精选编译】胶质瘤对BRAFV600E抑制的反应和耐药性

原标题：【精选编译】胶质瘤对BRAFV600E抑制的反应和耐药性

瑞士苏黎世大学儿童医院肿瘤学和儿科研究中心的Capogiri M等检索有关文献，总结BRAF抑制剂治疗神经胶质瘤的疗效和局限性，产生耐药性的机制及BRAFV600E 应用于靶向治疗的方向。

——摘自文章章节

研究背景

BRAFV600E 是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶B-raf（BRAF）常见突变的原癌基因。在中枢神经系统肿瘤中，BRAFV600E 主要见于儿童低级别胶质瘤（pLGG），约占20%。在儿童高级别胶质瘤（pHGG），约占5-15%和成人胶质母细胞瘤（GBM），占5%。BRAF抑制剂（BRAFi）治疗神经胶质瘤已在临床应用。但BRAF抑制剂对部分胶质瘤患者可产生获得性耐药。瑞士苏黎世大学儿童医院肿瘤学和儿科研究中心的Capogiri M等检索有关文献，总结BRAF抑制剂治疗神经胶质瘤的疗效和局限性，产生耐药性的机制及BRAFV600E 应用于靶向治疗的方向。

研究方法

B-raf原癌基因位于7号染色体（7q34）上。编码RAF激酶家族的BRAF蛋白，是RAS-RAF-MEK-MAPK级联的核心成分。RAF二聚化并激活MEK 1/2对生长因子与受体酪氨酸激酶结合反应，进而磷酸化ERK 1/2，促进细胞生长和增殖的多种底物激活。位于外显子15的核苷酸1799错义突变致使缬氨酸（V）为密码子600（V600E）处谷氨酸（E）取代，活性增加500倍，BRAF在近7%人类癌症中发生突变，而V600E点突变超过90%。第一代RAF抑制剂是小分子ATP竞争性多激酶抑制剂索拉非尼，在几项临床试验中显示阻断CRAF、BRAF（野生型和突变型）、KIT、VEGFR 1/2、Flt 1和PDGFR。出乎意料的是，索拉非尼导致BRAF融合和NFl驱动的低级别胶质瘤患儿的肿瘤生长加速，很可能是由于ERK/MAPK反常激活。选择性BRAF抑制剂达布拉非尼和安可拉非尼可有效抑制突变体BRAF的催化活性（和MAPK信号），V600E作为活性单体发挥作用，但对二聚体形式的RAF的功效有限。此外，在野生型BRAF或BRAF融合表达细胞中，它们可以诱导功能性RAF激酶二聚体的增加和MAPK信号的反常激活。新一代RAF抑制剂，如PLX 7904和PLX 8394目前正在处临床试验中，在于避免MAPK的激活。

BRAFi对脑胶质瘤的治疗应用，包括单药治疗及联合治疗。与BRAFi单一疗法相比，联合BRAF和MEK抑制具有优势。除无进展和总生存期，反应时间是治疗的另一个重要指标。肿瘤的快速缩小在中枢神经系统尤其被关注，在这些部位，肿瘤可能导致潜在的不可逆的神经损伤。与传统化疗相比，未来的研究应该聚焦于靶向治疗的反应时间。但能否实现完全和持续的肿瘤反应仍不清楚。大部分患者在停止治疗后可能经历肿瘤反弹生长，因此，受试者用药时期（前期/进展）、治疗持续时间、停止治疗的时间和后续进展在未来的BRAFi研究中得到重视。

研究结果

对BRAF抑制的抗性及耐药性和对靶向治疗的内在耐药性通常是由预先存在的伴随基因改变所引起。抗性也可来源于信号通路的非遗传连线、表观遗传调节或肿瘤微环境的变化，代偿信号的激活或靶向通路的再激活。

1. 伴随性改变

BRAFi治疗失败的一个常见原因是存在伴随反应的改变。CDKN2A缺失可与BRAFV600E 同时发生在包括神经胶质瘤在内的不同癌症实体中，它与进展、恶性转化和总体结果较差的较高风险相关。BRAFi的内在抗性与PI3K-mTOR通路畸变有关，所有患者出现PI3K-mTOR通路突变和BRAFV600E 在靶向单一治疗不到3个月内发生进展。

2. 标记途径再激活

BRAFV600E 中约80%的耐药病例认为是由MAPK通路的再激活所引起。PI3K/AKT通路中的突变或过度激活也可导致MAPK的再激活。BRAFV600E 患者长期暴露于达拉非尼也可发生RAS、磷酸c-Raf、磷酸p90 RSK和磷酸AKT上调，MAPK途径和AKT/mTOR途径反常激活所致BRAFi抵抗。

3. 代偿性致癌途径激活

信号冗余和通过通路串扰的互连已确定为耐药性的促成因素。负反馈环、交叉抑制、交叉激活和途径会聚是细胞信号调节的标志。与LGG相比，代偿性通路的激活更可能发生在HGG，通常由导致RAS/MAPK通路上调单一改变驱动。EGFR信号的反馈激活使BRAFV600E 调整神经胶质瘤并逃避BRAFi治疗。BRAFV600E 抑制可以抑制MAPK信号传导，进而下调EGFR磷酸酶PTPN 9，导致持续的EGFR磷酸化和增强的EGFR活性。胶质瘤细胞还通过上调促存活介质如Wnt并增加Axl受体酪氨酸激酶活性从而获得BRAFi耐药性。

4. 获得性突变

在黑色素瘤中，约50%用BRAFi单独或与MEKi联合治疗的患者经历肿瘤最初的显著缩小，随后由于获得新的突变而发生肿瘤再生。在一项较大的病例分析中，研究者分析配对的BRAFi前后儿童和成人胶质瘤样本的15例患者，其中9例显示BRAFi单药治疗或与MEKi联合治疗后获得的新突变，包括NF1、PTEN、CBL以及 PIK3C2G、ERRFI1、BAP1、ANKHD1以及MAP2K1。

5. 血脑屏障与药物输送面临的挑战

血脑屏障和血液肿瘤屏障构成药物到达肿瘤需要穿过的两个连续屏障。血脑屏障上紧密连接和外排蛋白的存在影响中枢神经系统内BRAFi和MEKi的分布。在血脑屏障管腔侧表达的P-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）可主动排出各种治疗药物。此外，许多激酶抑制剂如达沙替尼、吉非替尼、索拉非尼和埃罗替尼是血脑屏障重要转运蛋白的底物，在大脑中的浓度显著受限。尚不清楚这些发现是否与胶质瘤患者的治疗失败有直接联系，但对靶向治疗的内在耐药性部分可能是由于一些药物无法在脑中达到治疗浓度。

像血脑屏障一样，肿瘤微环境（TME）给靶向治疗带来障碍。TME包含各种非癌细胞，如星形胶质细胞、内皮细胞、小胶质细胞和巨噬细胞，它们自身独特的机制可以限制靶向抑制剂的效力。例如，TME基质细胞分泌能够通过受体酪氨酸激酶激活MAPK途径的配体，从而激活BRAFi阻断相同途径。虽然TME的免疫表型进化的治疗机制尚未完全确定，但将BRAFi与免疫检查点抑制剂或其它免疫调节药物联合使用可以获得更好的治疗益处。

研究结论

总之，BRAF抑制剂（BRAFi）的应用为神经胶质瘤患者带来福音。但由于对BRAF抑制剂的内在或获得性耐药，并不是所有的患者都得益于治疗。该综述有助于为临床医师应用BRAF抑制剂（BRAFi）治疗神经胶质瘤开阔思路。

组稿

邱天明 副主任医师

复旦大学附属华山医院

编译

顾思纯 医师

上海中医药大学附属龙华医院

审校

陈衔城 教授

《神外资讯》主编

复旦大学附属华山医院

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