体外血液吸附技术：证据是否支持其在重症医学中的常规使用？

关键信息

•在重症医学中使用体外血液吸附的基本原理是从患者（包括感染性休克或其他严重炎症状态的患者）的血液中去除内毒素、炎症介质或其他有害物质，并改善病程。

•体外研究表明，通过使用吸附装置可以有效吸附内毒素和白细胞介素；然而，显示患者内毒素或炎症介质浓度显著降低或证明血液吸附在重症医学中临床益处的可靠数据很少。

•回顾性分析的结果表明，细胞因子吸附对生存有益，特别是在感染性休克中，血液吸附使用通常是合理的；然而，发现尚未在随机对照试验中得到证实。

•现有证据不能证明在日常临床实践中常规使用血液吸附是合理的；我们认为，它的使用应尽可能限制在设计良好的临床试验中，并在临床试验之外根据具体情况进行严格评估。

•未来对感染性休克、其他严重炎症状态和慢加急性肝衰竭等疾病的血液吸附试验应关注以患者为中心的相关结果，包括短期和长期死亡率以及生活质量，以告知关于在重症医学中使用血液吸附的可靠建议。

概括

体外血液吸附越来越多地用于去除感染性休克患者的内毒素或炎性细胞因子或其他严重的炎症状态。降低过高水平的炎症介质-并减轻严重炎症的破坏性临床影响-可能是重症医学中体外血液吸附的合理理由，但有益效果的证据尚不确定。很少进行随机对照试验，也没有为临床实践中的常规使用提供可靠的证据。没有研究显示对生存有益，只有少数研究显示对患者的血液细胞因子浓度有显著影响。尽管如此，一些临床医生还是鼓励使用血液吸附装置，主要是基于不完整的数据或对可用数据的有争议的解释。需要进一步研究，特别是精心设计的研究。

介绍

体外血液吸附越来越多地用于重症医学，以治疗严重的炎症状态和相关疾病。具有不同吸附特性的各种装置可供选择（ 表）。由于吸附装置需要集成到体外血液回路中，因此治疗经常与连续肾脏替代疗法(CRRT)、体外膜肺氧合(ECMO)相结合， 或者心脏手术期间体外循环，但单机应用也是可行的。在常规临床实践中使用血液吸附的有益效果的证据尚不确定，疗效尚未得到证实。然而，该程序被广泛推广和采用。使用血液吸附的基本原理是直接从患者血液中去除内毒素、炎性细胞因子或其他有害物质，并缓解与其过量存在相关的深刻病理生理变化和临床恶化。血液吸附主要用作感染性休克和其他严重炎症状态的辅助治疗，不太常用于其他适应症，包括急性肝功能衰竭、横纹肌溶解症，和中毒。在 COVID-19 大流行期间早期发表的报告表明，细胞因子风暴（一种与严重疾病和死亡相关的病毒驱动的高炎症状态）在 COVID-19 患者亚组中的重要性。为了确定有效的治疗方案，临床医生、研究人员和行业利益相关者促进对病情严重的患者进行体外血液吸附。

鉴于在一系列条件下越来越多地推广和使用血液吸附，在这个观点中，我们评估了迄今为止与使用吸附装置相关的临床益处和潜在危害的证据。我们提供了正在进行的试验的总结，并强调需要更强有力的证据基础和进一步的研究，然后才能推荐血液吸附在临床实践中常规使用。

作用机制

体外研究表明，使用各种装置可有效吸附内毒素和白细胞介素。已经提出了几种机制来解释体外血液吸附在临床实践中的潜在益处，所有这些机制都考虑了病原体相关分子模式、损伤相关分子模式以及促炎和抗炎症的升高和稳态。严重炎症和脓毒症中的炎性细胞因子。关于细胞因子和其他炎症介质可能的浓度依赖性毒性作用，降低特别升高的峰值浓度被认为是血液吸附的主要治疗作用（图）。血液吸附也被认为可以恢复促炎和抗炎细胞因子之间的生理平衡，这被认为在这些情况下被破坏。而不是阻断单一途径——例如，通过托珠单抗阻断白细胞介素 6 (IL-6) 受体或通过siltuximab直接阻断 IL-6 所采取的方法——血液吸附被认为可以更全面地减轻过度激活的炎症反应。此外，与免疫抑制或免疫调节药物疗法相比，血液吸附可以更好地控制，由于它们的长期作用，不能轻易终止。细胞因子和其他炎症介质的升高和假定的浓度依赖性毒性作用的示意图（左），可以通过血液吸附降低特别升高的峰值浓度来缓解以恢复介质的生理平衡（右）。

来自临床研究的证据

表明血液吸附对危重患者有益的可靠数据仍然很少。鼓励使用血液吸附装置的建议主要基于不完整的数据或对可用数据的可疑解释。例如，在引用一项对接受ECMO 治疗的重症 COVID-19 患者的随机对照试验 (RCT) 的初步分析的评论中，假设血液吸附具有积极作用。然而，该试验的最终分析甚至表明血液吸附对生存率可能具有负面影响，但该评价并未报告。同样，在对 502 名患者（其中 198 名接受血液吸附）进行的回顾性分析中，注意到手术对患者生存率的显著影响，但这一结论并未得到数据的支持：接受CRRT和血液吸附治疗的患者死亡率为 64%对照组仅接受 CRRT 治疗的患者比例为 71%，但这种差异无统计学意义。27此外，对这些数据的多变量分析结果被解释为表明血液吸附可将死亡几率降低近 45%，但同样，这一发现在统计学上并不显著。由于组的特征不完整，因此对结果的解释具有挑战性。在脓毒性休克患者（n = 20）的小型 RCT 中，随着时间的推移，血液吸附对去甲肾上腺素需求和炎症介质的13 项显著影响被观察到，但各介质组之间没有显著差异。同样，在一项分析中，将 13 名接受 ECMO 和血液吸附治疗的患者与 7 名接受 ECMO 且没有血液吸附的历史队列进行比较，接受血液吸附治疗的患者中观察到血清乳酸、炎症介质和去甲肾上腺素需求显著降低，但没有在没有血液吸附的历史队列中；然而，在该分析中没有进行直接的组间比较。

我们认为，目前来自更严格的临床试验的可用证据也不支持常规使用体外血液吸附。小型 EUPHAS（早期使用多粘菌素 B 血液灌流治疗腹部脓毒症）试验8（其中 30 名接受常规治疗的患者与 34 名接受常规治疗和多粘菌素 B 血液灌流治疗的患者进行比较）的结果表明，内毒素的血液吸附有助于改善血流动力学，缓解器官功能障碍，降低严重脓毒症患者的 28 天死亡率。然而，这些发现并未在随后的两项大型 RCT 中得到证实：ABDOMIX Group 的一项多中心 RCT，9评估了 199 名患者早期使用多粘菌素 B 血液灌流加常规治疗与单独常规治疗在 113 名因器官穿孔相关腹膜炎急诊手术后发生感染性休克的患者，以及 EUPHRATES（评估多粘菌素 B 血液灌流在随机对照中的应用）成人内毒素血症和感染性休克治疗试验）试验， 10该研究比较了 146 名接受多粘菌素 B 血液灌流加常规药物治疗的患者与 148 名接受假吸附剂加常规药物治疗的患者的结果。在这两项试验中，血液吸附并未降低死亡率或改善器官功能。另一项研究血液吸附对 97 名感染性休克患者细胞因子浓度影响的随机对照试验同样没有显示出生存获益。然而，在该试验中，死亡率是次要终点而不是主要终点。最后，在一项涉及 34 名接受静脉 ECMO 治疗的重症 COVID-19 患者的 RCT 中，从 ECMO 开始开始 72 小时的血液吸附与 30 天和 90 天死亡率增加相关。

尽管临床试验有这些负面结果，但基于回顾性分析的证据，血液吸附治疗经常被证明是合理的，这些证据表明细胞因子吸附治疗有生存益处，特别是在感染性休克中。在这些研究中，与单独接受 CRRT 的患者相比，接受除 CRRT 外的血液吸附治疗的感染性休克患者的生存率显著提高。然而，这些研究中没有明确规定使用血液吸附的标准，而是由治疗的临床医生自行决定。因此，接受血液吸附的患者和未接受血液吸附的患者之间仍然存在相关的基线差异，在比较生存率之前，需要应用匹配或加权算法来协调各组。鉴于这些分析的方法学局限性，不应将它们用于证明使用血液吸附的合理性。推理得到了最近一项分析的支持，该分析将 48 名前瞻性招募的严重难治性感染性休克患者的结果与接受血液吸附治疗 72 小时的结果与 48 名未接受血液吸附治疗的匹配历史对照的结果进行了比较，这表明血液吸附与增加 30 天死亡率有关。

在肝衰竭中使用血液吸附以及在横纹肌溶解症中去除肌红蛋白的证据也有限，尽管对目标（例如，肌红蛋白）没有疗效并且使用一种设备的情况并不一定意味着对另一种设备没有疗效目标（例如，细胞因子）。同样，根据来自小型队列的观察，血液吸附被解释为具有有益的治疗效果，这一结论因缺乏合适的对照组而受到质疑。因此，所谓的好处目前在很大程度上是推测性的。同样，有人建议使用血液吸附来紧急去除抗血栓或抗凝药物，但关于这种方法安全性和有效性的可靠数据很少。因此，我们认为，目前不建议在这些情况下常规使用血液吸附。

所提出的血液吸附作用的病理生理学和分子基础也没有在临床研究中得到充分证明。在迄今为止发表的随机对照试验中，尚未可靠地证明血液吸附可以将血液细胞因子浓度降低到临床相关程度。只有一项 RCT (n=16) 显示在接受血液吸附治疗的患者中内毒素、肿瘤坏死因子(TNF)、IL-6、IL-8 和干扰素-γ 有效减少与未接受血液吸附治疗的对照组相比。其他试验的结果显示，IL-8 和 TNF 的短期且仅适度减少，补体因子 3a 和补体因子 5a的瞬时减少。最后，一项对 143 例疑似细胞因子风暴（IL-6 >10 000 pg/mL）患者的回顾性分析显示，接受血液吸附治疗和未接受该程序的患者的 IL-6 随时间显著降低；然而，在对基线失衡进行倾向评分匹配后，比较了 19 对匹配对的数据，发现两组之间在 IL-6 减少、血流动力学稳定或死亡率方面没有差异。

来自临床试验的即将到来的证据

鉴于缺乏证据支持在重症医学中常规使用血液吸附，我们等待计划、正在进行和最近完成的感兴趣的吸附装置 RCT 的结果（附录）。需要来自精心设计的 RCT 的可靠数据来解决血液吸附是否可以被认为是对各种疾病患者的安全、有效干预的问题。在ClinicalTrials.gov中列出的 28 项相关 RCT 中，评估吸附装置在不同环境中的使用数据库中，有 10 项多中心试验旨在招募 36 至 400 名患者，还有 18 项大多规模较小的单中心试验，招募目标多达 70 名患者。16 项研究正在研究 CytoSorb 吸附器的使用，5 项研究正在评估 Oxiris 装置，3 项 Seraph 装置，一项研究 HA-330、PentraSorb 和 Toraymyxin 装置，一项研究正在评估 Oxiris 和 HA-380设备。

大多数这些研究的重点是感染性休克或心脏手术（每项研究七项）。四项研究正在评估 COVID-19 患者，两项涉及心源性休克患者，两项关注慢加急性肝功能衰竭患者（肝硬化急性失代偿，其中血液吸附旨在降低血清胆红素，以及炎症介质，减轻被认为会恶化结果的全身炎症）， 一项研究分别关注心肌梗塞患者、接受过体外心肺复苏术的人、肝移植受者、肾移植受者和 CAR-T 细胞相关细胞因子释放综合征患者。另一项研究正在评估血液吸附对健康志愿者输注内毒素后 IL-6 浓度的影响。其中 18 项研究目前正在招募患者，7 项研究仍处于计划阶段，尚未招募患者，3 项研究已经完成，但尚未报告结果。

这些研究的主要终点涵盖了广泛的实验室和临床参数。只有两项研究的主要终点是死亡率。事实上，重要的是评估血液吸附对替代终点的影响，例如血流动力学稳定、血清炎症介质的减少、终末器官衰竭的严重程度，或需要器官支持或器官替代治疗，正如在大多数以前的研究，并计划用于大多数即将进行的研究。这些研究的结果可能有助于确定血液吸附疗法的分子和病理生理学基础。然而，严格的随机对照试验在明确定义的研究队列中评估以患者为中心的结果，包括生存率在推荐该疗法用于重症医学之前，需要对血液吸附的临床益处进行可靠评估。我们认为，迄今为止发表的研究以及此处描述的计划研究的结果不太可能足以就血液吸附的常规使用做出结论性建议或反对。

进一步的考虑

尽管考虑从患有炎症或相关疾病的患者的血液中去除有害物质以改善结果在概念上很有吸引力，但实际上，这一概念可能会因被中断的生物系统的复杂性和促炎和抗炎细胞因子和其他物质之间的强烈相互作用。此外，对患者必需的物质（如治疗药物（或选定的抗炎细胞因子）的不希望吸附可能很容易抵消潜在的益处，甚至导致负面后果。用于全面评估血液吸附，我们还必须考虑不同装置之间的技术差异，特别是在吸附物质的选择性方面。目前还不能确定单个物质的选择性吸附是否优于大量介质的非选择性吸附。

此外，决定是否使用任何吸附装置都必须考虑成本。例如，德国 CytoSorb 吸附器的处理成本约为每个吸附器 1000 欧元。对于一名患者的治疗，往往会连续使用几种吸附剂，因此这种支持性治疗会很快大大增加治疗的总体成本。

结论

考虑到目前缺乏血液吸附治疗严重炎症、脓毒症、肝衰竭和横纹肌溶解症的证据，它在日常临床实践中的常规使用是不合理的。我们认为，在精心设计的前瞻性临床试验之外使用血液吸附应根据具体情况进行严格评估，并仔细考虑潜在的危害和副作用。许多在各种条件下评估血液吸附装置的 RCT 正在进行或计划在不久的将来进行。这些研究可能有助于更好地理解血液吸附的分子和病理生理学基础。然而，在对重症医学中血液吸附的常规使用提出可靠的建议之前，需要设计良好的 RCT 来评估相关结果，包括短期和长期死亡率以及生活质量。未来的 RCT 应评估血液吸附在慢加急性肝衰竭中的应用，感染性休克和其他严重的炎症状态。鉴于目前关于体外血液吸附作用的临床前和临床数据，其在炎症状态患者中的使用是否合理是悬而未决的问题。在我们怀着极大的兴趣等待即将到来的研究结果的同时，我们强烈鼓励临床医生、研究人员和行业利益相关者计划和参与具有相关以患者为中心结果的高质量 RCT，确定这种疗法的潜在益处，以期改善患者短期和长期结局。

 ---Lancet Respir Med 2022; 10: 307–12 Published Online December 15, 2021 https://doi.org/10.1016/ S2213-2600(21)00451-3