学术先声丨 肺癌DDR基因致病体细胞突变与胚系突变的差异及临床意义

DNA损伤修复基因（DDR）变异在肿瘤发生发展中起重要作用，并与肿瘤的基因组不稳定性和肿瘤突变负担（TMB）的提高有关。虽然非小细胞肺癌（NSCLC）中，DDR基因变异比较常见，但胚系变异和体细胞变异的差异还不清楚。

近日，先声诊断与南开大学天津人民医院、天津医科大学总医院、秦皇岛第四医院合作，回顾性的收集了5235例肺癌患者的基因检测数据，对276个DDR基因的胚系和体细胞突变特征进行了分析。本研究发表在肿瘤主流期刊Journal of Translational Medicine（IF=8.440）[1]。

主要结果

1.  患者分组和临床特征

根据ACMG对变异位点致病性的分类标准，将变异位点分为三类：致病变异（pathogenic，P）, 疑似致病变异（likely pathogenic，LP），以及非致病变异（nonpathogenic，NP）。基于这些变异注释结果，将患者分为3组：DDR-胚系变异组（P&LP，N=650；DDR-germline）， DDR-体系变异组（只有 P&LP 体系变异，N=1489；DDR-somatic）和 DDR-无变异组（无致病变异， N=3096；Non-DDR）。其中DDR-体系变异组的年龄中位数更高，男性和IV期患者的比例更高（表1）。

表1. 患者分组和临床特征  

2.  DDR基因的胚系变异和体系变异显著不同，且可用药基因变异也存在显著差异

在胚系变异中，最常见的基因包括BRCA2（8.46%）、ERCC2（8.15%）和IDH1 （8%）（图1A），而在体系变异中，TP53在人群中的突变频率最高（89.05%）。根据对 DDR 基因的功能聚类分析，胚系变异主要参与范可尼贫血（FA）途径和同源重组修复途径，而体系变异基因则参与其他的生物通路。

对可用药基因的分析发现：与DDR-胚系变异组相比，DDR-体细胞变异组中的可用药基因主要为PTEN （OR=0.46）， FGFR1 （OR=0.48）， NTRK1（OR=0.46） 。与DDR-无变异组相比，DDR-体细胞变异组更常见的变异可用药基因为CDKN2A （OR=2.13）， NF1 （OR=2）， NTRK3 （OR=2.06）；而DDR-胚系变异组更常见的变异可用药基因为ALK（OR=1.94）， CDK12 （OR=2.62）， STK11 （OR=1.58）。

图1. DDR基因胚系和体系变异特征以及可用药基因分析

3. DDR体系变异组基因组更不稳定，伴随更高的TMB 和 不同的TIL特征

对三组患者的TMB 分析发现，DDR-体系变异组（DDR-somatic）TMB最高，中位数为12.39，而DDR-胚系变异组（DDR-germline）为7.44，DDR-无变异组（non-DDR）为5.24（图2A）。同时，MSI-H患者在DDR-体系变异组的比例最高（0.94%），而DDR-胚系变异组为0.62%，DDR-无变异组为0.23% （P=0.0040）。

利用TCGA中的公共数据比较DDR-体系变异组和DDR-无变异组的肿瘤免疫微环境差异，发现10种免疫细胞具有显著差异。在DDR-体系变异组中，发现更高的巨噬细胞M0（P=0.0126），巨噬细胞M1（P=0.0002）和CD8+ T细胞（P=0.0087）浸润。

图2. TMB和肿瘤免疫微环境特征分析

结论

本研究通过比较肺癌患者DDR基因的致病突变位点，发现胚系突变和体细胞突变显著不同，且可用药基因变异也存在显著差异，这可能为NSCLC患者的靶向治疗选择提供新的思路。

之前有研究指出，携带DDR基因体系致病变异的患者对PD-L1治疗的客观有效率更高、能获得更长的中位无进展生存期和总生存期。本研究发现携带DDR基因体系变异的患者，基因组更不稳定，并伴随更高的TMB以及MSI-H发生率，肿瘤微环境中也有更多的巨噬细胞和CD8+ T细胞浸润。这可能是DDR基因体细胞变异的肿瘤患者能更好的响应免疫检查点抑制剂的部分原因。

END 

参考文献：

[1]Wang H， Zhao Y， Wang F， et al. Pathogenic somatic alterations of DDR genes in lung cancer are significantly different from germline mutations and are associated with more unstable genomes. J Transl Med. 2022;20（1）:408. Published 2022 Sep 6. doi:10.1186/s12967-022-03577-3 

撰写丨王飞

编辑、排版丨SX