沈琳教授：上消化道肿瘤精准治疗如何破局？丨挫折中思考与实践！2023 CGOG

上消化道肿瘤是我国的高发肿瘤，患者人群占全球 50% 以上。但几十年来，相较其他实体肿瘤，食管癌及胃癌治疗领域的突破相对缓慢。

第十三届北京消化肿瘤国际高峰论坛暨中国胃肠肿瘤临床研究协作组（CGOG）第十三届年会于 2023 年 6 月 7-11 日在北京顺利召开。大会主席北京大学肿瘤医院沈琳教授特别分享了「挫折中思考与实践 —— 上消化道肿瘤精准治疗如何破局」的主题报告，就这一问题进行了深入的讲解分析，丁香园肿瘤时间整理总结如下：

沈琳教授认为，食管癌及胃癌治疗领域的突破相对缓慢，这与诸多可能因素相关：

1、了解少、研究少：上消化道肿瘤异质性高、精准靶点少，同时相较其他瘤种全球关注度较少。

2、疾病复杂：上消化道肿瘤为空腔脏器，腹膜转移，现有评价系统无法进行精准评估。

3、诊断晚：上消化道肿瘤患者通常症状隐匿，早诊困难，而晚期生物学行为改变，治愈率低。

4、队列少、标准化弱：缺乏临床队列及转化平台。总体而言，缺乏精准治疗靶点和治疗药物。

因此，关键在于重新认识消化道肿瘤的临床与分子特征，聚焦临床问题，探索系统的精准治疗与转化研究的治疗体系。

开展临床研究：建立标准化队列

沈琳教授提到，在中国开展临床研究，不缺入组患者，但缺乏临床标准化诊疗研究队列的建立。北京大学肿瘤医院的优势在于临床诊疗规范、统一治疗、MDT 优秀，同时在患者、机构和企业中建立了良好的口碑和信誉，这成为开展前瞻性、大样本、多中心、随机对照临床研究的基础。

沈琳教授作为全球项目的中国区 PI、中国地区为主的 leaidng PI，牵头了多项国际、国内的多中心临床研究（Checkmate-649、Keynote-181、Keynote-590、Orient-15、Rational-302 等），研究结果发表在 Lancet、JCO、BMJ 等国际顶级期刊上。沈琳教授团队牵头的一系列研究已经成功改写国际国内诊疗指南，使免疫治疗成为胃、食管癌从二线到一线的标准治疗，显著改善患者生存率，使得胃食管癌死亡风险下降 30%-40%。

临床试验的探索从未停止。北京大学肿瘤医院牵头的 SKYSCRAPER-08 研究，作为首个探索 PD-L1 单抗联合 TIGIT 单抗联合化疗一线治疗晚期食管鳞癌的研究，目前已经入组结束，等待后续随访结果。

晚期胃癌领域，沈琳教授团队正在开展基于 PD-L1 表达分层的 PD-L1 单抗（CS1001）联合化疗一线治疗胃癌的多中心 3 期临床研究，该研究结果预计在近期公布。

在局部进展期胃癌患者中，沈琳教授及季加孚教授团队历时 13 年时间完成的 RESOLVE 研究建立了我国胃癌围手术期的标准化疗方案。而在此基础上，沈琳教授再次设计了化疗联合免疫治疗（斯鲁利单抗）在围术期的胃癌患者中的应用，该研究并未选择所有患者，而是将入组标准限定为 PD-L1 CPS≥5 的患者。

沈琳教授提到：「胃癌的临床研究设计应当追求精准，一项围术期的研究大致需要经历 7-8 年，临床医生的职业生涯又能有几个 7-8 年？」她也强调「但人群选择的标准并不是一成不变的，需要根据临床前研究来决定。」

同样，在局部进展期食管癌患者中，化疗联合免疫治疗（特瑞普利单抗）的研究也在积极进行，预计能够将 pCR 率提高 5 倍以上，改变食管癌围术期治疗方案指日可待。

早期临床研究：回到实验室寻求答案

沈琳教授提到，大样本随机对照临床研究的机会可遇不可求。等待新药上市再进行临床试验往往容易陷入被动，而因为消化系统肿瘤的复杂性，企业往往不愿意首先开展临床试验。因此要想早期接触新药，应当踏入早期临床研究领域，寻找合适肿瘤治疗的药物；同时也应当建立拟人化模型及研究平台，做足临床前工作、减少失败概率、探寻耐药机制、实现精准治疗，才可能真正实现可持续发展。

北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科开展的早期临床研究总计 82 项，其中牵头 73 项，涉及靶点 60 个以上，许多研究都已展露可观前景，推进到关键性研究和随机对照研究中。通过早期临床研究，也将许多产品推进到其他实体瘤如泌尿生殖系统肿瘤的研究当中，甚至已经获得了突破性进展和临床获益。

图 1：沈琳教授团队开展的早期临床研究项目，标红为目前已有较好前景的方向

失败的临床试验往往能带来诸多思考与灵感。靶向 HER2 的 ADC 类药物 TDM-1 在乳腺癌中取得成功但在胃癌中失败，因此国产 ADC 类药物 RC48 上市后未在胃癌患者中尝试开展临床试验。沈琳教授团队通过临床前研究，发现 PDX 模型中 RC48 不仅抑制 HER2 高表达的肿瘤，也对中低表达组有效。这为后续的临床研究设计确定了入组人群，只要存在 HER2 膜蛋白表达即可纳入研究，而并不要求 FISH 阳性。该研究促使 RC48 成为中国获批的首个用于治疗胃癌的国产 HER2 ADC 类药物，也推动其成为 HER2 阳性患者晚期胃癌的三线治疗。研究中还发现 RC48 在 3 例尿路上皮癌中全部有效，目前已交由郭军教授团队深入研究，已经取得了突破性的进展。

与之类似，小分子 HER2 抑制剂吡咯替尼在乳腺癌中疗效卓越，但在胃癌中疗效不佳。返回临床试验，发现吡咯替尼在抑制 HER2 的同时还活化细胞周期的所有途径，而使用细胞周期抑制剂 CDK4/6 抑制剂和抗 HER2 药物进行组合，有效率提升 3 倍。该研究至今已完成了Ⅰ期研究，入组近 40 例患者，有效率（ORR）稳定在 40%。

沈琳教授提到，目前 HER2 阳性的患者是胃癌中治疗疗效最好、生存期最长的队列，将来有望从 HER2 阳性的胃癌患者中更好地了解胃癌的特征，来实现其他亚群的进一步突破。

临床研究中的坚守：关关难过关关过

沈琳教授强调：「执着和坚守是走向成功的基石」。临床研究并非拿到实验药物就能够成功，有时探索的过程是漫长而艰难的。

赛沃替尼（Savolitinib）是一种靶向 MET 激酶的小分子抑制剂。10 年前沈琳教授团队便希望探索该药在胃癌患者中的应用，但因为二代测序尚未普及，MET 扩增的胃癌患者基数较小导致入组困难，研究计划最终停止。而随着时代的发展、二代测序的普及，新的研究发现不仅晚期胃癌患者会出现 MET 扩增，抗 HER2 治疗失败的患者中 MET 扩增也是主要的耐药原因。因此经过筛选，又开启了靶向 MET 在胃癌中的关键性研究，这也是国际上首个靶向 MET 扩增的临床研究，相信会为患者带来可观的临床获益。

首创新药（first-in-class）的研发更是困难重重。CBP-1008 是一种以 FRα 和 TRPV6 为靶点，MMAE 为载药的双配体偶联药物，因为临床探索太难，在国内研究甚少。而沈琳教授团队自 2017 年开始研究该药，经过 4 年艰难的探索，发现该药在卵巢癌叶酸高表达人群中客观有效，目前已经将该药推荐给卵巢癌方向的团队进一步探索。另外沈琳教授也提出，通过改变载药类型，未来此类药物也有望回到消化道肿瘤中作为治疗手段。

沈琳教授总结道：「临床医生、科研人员、药企专家应当形成跨学科的团队共同探索，重视早期临床研究，才能获得更好的临床研究数据，推动肿瘤治疗的研究进展。」

另外，新模式的探索对于消化道肿瘤精准治疗也有重要意义，如跨瘤种适应症的临床研究。沈琳教授团队进行的一项篮子试验纳入标准治疗失败后的 dMMR/MSI-H 胃肠肿瘤等实体瘤患者，使用国际上第一个皮下注射的 PD-L1 单抗恩沃利单抗获得成功（客观缓解率 43%，优于既往三线治疗 7%）。这种皮下注射的给药方式安全性优势突出，且极大提高了患者就医的便捷性和依从性，患者在社区诊所甚至居家即可接受治疗，而带来的疗效与其他 PD-1 治疗相同。

转化研究：基于精准研究平台的精准治疗

为了更好地促进临床前研究的发展，沈琳教授团队总结了既往十年的经验教训，开始积极搭建诸多精准研究支撑平台，包括：

拟人化模型库（PDX/PDO）、体液活检（CTC、外泌体）、多组学检测平台（转录组、蛋白组、多维免疫组化平台）、基于核医学手段的功能平台等。

另外构建临床信息数据库，获取有完整治疗过程和转归的高质量样本，为后续临床研究建立了非常好的队列，推动了十几种药物快速从临床前进入临床。对于消化系统肿瘤新药研发产生重要影响。

沈琳教授团队利用北京大学肿瘤医院构建的临床队列、公开的平台及各种可及的技术检测手段，致力于优化消化道肿瘤的精准免疫治疗。因为消化道肿瘤免疫微环境复杂，免疫治疗预测标志物缺乏，因此沈琳教授团队挖掘了多维度的免疫治疗潜在标志物，包括蛋白组分型、基因组拷贝数变异负荷、24 基因 RNA、液体活检（ctDNA bMSI 和外泌体）、免疫微环境分析及肠道菌群多样性等，也发表了一系列临床研究。

图 2：基于精准研究平台进行转化研究

团队通过对晚期胃癌患者治疗前外周血循环肿瘤细胞（circulating tumor cell, CTC）研究，发现了胃癌患者外周血 CTC 与 HER2 治疗选择无关，而与 HER2 耐药密切相关。对于腹膜转移的晚期胃癌患者，研究发现腹水播散肿瘤细胞（aDTCs）相较外周血 CTC PD-L1 表达明显升高，且腹水中巨噬细胞呈现耗竭表型，与 aDTCs 互相促进 PD-L1 介导的免疫逃逸。这些结论有助于了解晚期胃癌患者的免疫微环境，并推动新型免疫治疗联合策略的开发。

另外，胃癌免疫治疗约有 1/3 的患者属于免疫原发耐药，MSI/dMMR、CPS、EBV 指导价值局限，而外泌体蛋白组有望更加精准、有效地实现免疫治疗有效人群的划分及疗效检测。团队也利用血浆外泌体微量蛋白的 EV expression array 检测构建芯片，希望用较为低廉的成本更好地指导免疫治疗疗效。

同样，沈琳教授团队也与北京大学数学院合作进行多维度的胃癌空间免疫微环境的构建，通过人工智能手段，从二维、三维角度提取胃癌微环境中免疫细胞与肿瘤细胞空间特征，真正了解胃癌免疫环境的复杂性，推动胃癌的精准治疗。团队在肠道菌群的研究中也取得了部分疗效，研究发现多个与免疫治疗获益相关的菌群，未来也可以进行菌群移植相关的临床研究。

除了以上这些「大文章」外，沈琳教授团队也聚焦具有强临床价值的「小问题」。如部分免疫治疗高有效人群（MSI-H 人群）实际上对于免疫治疗疗效不佳。深入研究发现，基因差异（AKT1 或 CDH1 任意一个基因突变）可能限定了这些患者对于免疫治疗的反应。

食管癌术后辅助治疗方面，食管癌术后肺转移率高，转移机制不明，且缺乏干预手段。如何延长患者术后的无病生存时间成为重要的研究方向。沈琳教授团队研究发现在肿瘤实际发生转移之前，首先会搭建非肿瘤细胞组成的「巢穴」，而靶向转移前微环境，让肿瘤细胞「无家可归」（homeless）是有前景的发展方向，目前相关临床研究正在进行。

Claudin18.2（CLDN18.2）作为近年来万众瞩目的靶点，已有多种临床阶段在研模式，如何在竞争中抓到关键点、进行最佳布局至关重要。

沈琳教授团队对于免疫微环境特征分析发现 CLDN18.2 高表达肿瘤中非耗竭的 CD8+T 细胞非常活跃，提示 CLDN18.2 肿瘤具有更多可发挥 T 细胞效应的 CD8 及 CD4+T 细胞，具有 CART 疗法成功的先决条件。因此该团队开创了国际实体瘤 CLDN18.2 CAR-T 细胞治疗，目前正在进行确证性的随机对照研究。沈琳教授也分享了一例多线治疗后的胃癌伴腹膜转移及脐周结节的患者，在接受 1 次治疗后达到 PR 和持续缓解超过 56 周。

沈琳教授总结：

「从临床前到临床，再从临床到临床前，应当形成一个全方位、多层面、重转化、一体化的全链条式双向精准研究体系。而这些可持续发展的保证是对于临床问题不倦的探索，虽然在探索途中可能会遭遇失败，但我们屡败屡战，屡战总有成功的那一天。我相信上消化道肿瘤的精准治疗瓶颈终有一天会突破！」

本文首发于丁香园旗下专业平台：丁香园肿瘤时间

作者：华雨薇；审核：沈琳教授

排版：林舒雅；插图：沈琳教授讲课 PPT

  部分参考文献：

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