CCR

研究结果

RAS突变甲状腺癌的基线特征和基因特征

患者和肿瘤特征如表1所示。该队列包括78例RAS突变甲状腺癌患者（ 图1）。 65%为PTC（ 主要是FVPTC），13%为FTC，1%为Hurthle细胞癌或嗜酸性细胞癌（ HCC），4%为PDTC，8%为ATC，9%被重新归类为具有乳头状核特征的非浸润性甲状腺滤泡性肿瘤（ NIFTP）。 平均年龄为52.3±15.3岁，63%（ n=49）为女性。

图1. 纳入甲状腺癌患者的流程，以及基于组织学类型和是否存在其他致癌突变的分类

所有RAS突变甲状腺癌基因检测结果显示中位±四分位距（ IQR）4±4个变异/肿瘤（ 范围1-15）。重要的是， 22%（ 17/78）的患者携带其他致癌突变 。这些肿瘤的Oncoprint和选定突变列表如图2A和表2所示。这些选定的其他突变是克隆事件，其次等位基因频率（ MAF）与RAS驱动突变相似（ 中位MAF分别为35%和32%，Mann-Whitney P = 0.9083 ns; 图2B）。

图2. 具有其他致癌突变的RAS突变甲状腺癌的基因特征。A. 具有其他致癌突变的RAS突变甲状腺癌的Oncoprint检测结果。B. RAS与其他致癌突变次等位基因频率（MAF）的比较。选定的其他突变是克隆事件，其MAF与RAS驱动突变的相似（中位MAF：分别为35%和32%，Mann-Whitney P = 0.9083 ns）。

表2. 在17例RAS突变甲状腺癌中发现的其他相关致癌突变

其他致癌突变在晚期甲状腺癌中富集

所有RAS突变ATC患者（ 100%，6/6）均存在其他致癌突变 ， 最常见的是TP53突变，有83%的患者检出。正如预期的那样，ATC患者的预后较差，死亡率为83%（ 5/6）。本研究审查时唯一存活的患者是唯一没有TP53突变的患者（ 在诊断后96个月时存活）。从诊断起的中位生存期为18个月。5/6例ATC患者诊断时患有IVc期疾病，远处转移主要发生于肺部。

本研究队列还包括3例低分化甲状腺癌患者，其中2例仅存在RAS突变（ 即不存在其他选定的致癌变异），而剩下的1例携带NRAS加CDKN2A移码突变。NRAS+CDKN2A突变患者在诊断后96个月死于甲状腺癌，而2例仅RAS突变患者分别在诊断后156个月和25个月时存活。这2例患者中，一例患者临床病程更具侵袭性，出现几处远处骨转移，而另一例患者对治疗反应较好，术后25个月未见疾病，这可能是在病程早期及时干预的结果。

其他致癌突变预测分化型甲状腺癌死亡率

排除ATC或PDTC患者，分析69例DTC患者。59例DTC仅携带RAS突变，而10例同时携带RAS和其他致癌基因突变。具体的突变见图2A和表2。

比较携带其他甲状腺癌发生发展相关基因突变的患者（ RAS+其他突变组，N = 10）与仅携带RAS突变的患者（ N = 59），发现两组年龄和性别相似，前一组FTC比例更高（ 50% vs 8.5%，p = 0.002）。 两组的风险显著不同（ 详见表3），RAS+其他突变组原发性肿瘤较大（ 4.7±2.2 cm vs 2.5±1.8 cm，p=0.002），诊断时AJCC分期较高（ III期或IV期）[ 67%（N=6）vs 3%（N=2），p