ERBB2（HER2）阳性导致的肺腺癌

肺癌是世界上导致患者死亡数目最高的癌症类型之一，NSCLC作为最常见的肺癌，转移性疾病患者的愈后特别差，诊断后五年存活率只有6%-10%。 HER2是指人表皮生长因子受体2，当这一受体发生突变时会导致部分癌症的，在乳腺癌、巢癌、胃肠道癌症和肺癌里都发现了HER2基因的异常现象，其中HER2突变约占NSCLC病例的2%-4%。

HER2受体

人表皮生长因子受体2（HER2; ERBB2）是酪氨酸激酶受体家族的成员，其还包括HER1，HER3和HER4。HER2的过表达已被证明可导致人类的致癌细胞增殖和转化。HER2长期以来一直与乳腺癌和胃食管癌有关。特别是在乳腺癌中，HER2扩增与较差的存活结果相关。

HER2阳性导致的肺腺癌

在肺癌患者中，HER2突变已被确定为疾病的主要驱动因素。此外，携带HER2突变的肺腺癌病例百分比稳步上升。早期研究的结果表明，在约1％至2％的肺癌病例中观察到HER2过表达。而更多当前研究的结果显示约6％至30％的范围。在癌症基因组计划发表的一份报告中，120例肺肿瘤中HER2的测序显示出特异性的体细胞突变，HER2突变的发生率为4％，所有这些都发生在腺癌中。有趣的是，这些突变的肿瘤没有表现出HER2过度表达。

靶向针对肺癌中HER2受体的疗法

鉴于过去针对乳腺癌靶向HER2突变的临床经验，正在研究用于靶向HER2突变的肺癌的类似治疗剂。在目前的治疗方案中，HER2定向治疗的范围从单克隆抗体到抗体 – 药物偶联物到小分子TKI。

Afatinib

Afatinib（Gilotrif）是具有抗肿瘤活性的受体酪氨酸激酶（RTK）EGFR家族的抑制剂。它通过选择性地和不可逆地结合并因此抑制表皮生长因子受体1,2（包括HER2）和4，并且确定EGFR突变。在最近的出版物中，阿法替尼的适度疗效和潜在影响已在基于病例和图表审查的研究中得到证实。

在先前治疗的患有具有外显子20 HER2突变的NSCLC的患者的病例报告中，给予标签外使用阿法替尼治疗。在用阿法替尼治疗之前，患者的细胞毒性化疗失败并且用可逆的EGFR抑制剂治疗。治疗开始后一个月，患者表现出快速的放射学反应，并在用阿法替尼治疗4个月后保持稳定。在一项国际多中心回顾性研究中，27例转移性HER2患者用阿法替尼治疗突变的NSCLC。在该患者队列中用阿法替尼治疗导致11％的患者的部分反应。12中位总生存期为23个月，在研究中有必要对该患者群体中的阿法替尼进行进一步研究。

几种有希望的靶向HER2突变的药物也即将出现，虽然目前数据有限，但初步结果显示了潜在的好处。

TAK-788

TAK-788是一种研究性TKI，在针对EGFR和HER2的临床前研究中显示出选择性活性突变。来自34名患者的I / II期首次人体开放标签研究（NCT02716116）的初步报告显示，TAK-788表现出抗肿瘤活性，其不良事件特征与其他EGFR TKI一致。

今年9月17日，美国食品药品管理局(FDA)已核准EXKIVITY (mobocertinib，TAK-788)用于治疗含铂化疗期间或之后疾病进展的伴表皮生长因子受体(EGFR)外显子20插入突变（经FDA核准的检测检出）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者。

Enheru(DS-8201)

抗体偶联药物（ADC）Enhertu（fam-trastuzumab deruxtecan-nxki）获得美国FDA授予的突破性疗法（BTD）认定，用于治疗HER2阳性，在铂类治疗中或治疗后疾病进展的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。2021 NCCN指南也新增了靶向HER2的抗体偶联药物Enhertu（DS-8201），给HER2突变非小细胞肺癌患者带来了更多的选择。

该突破性疗法认定是基于Enhertu在正在进行的2期临床DESTINY-Lung01的试验数据和已在Cancer Discovery上发表的1期试验数据。

3月份，第一三共和阿斯利康公布了共有60名经治HER2突变或过度表达的癌症患者参与的1期临床研究的结果，其中包括18名NSCLC患者，20名大肠癌（CRC）患者，和其他几名不同肿瘤类型的患者。数据显示，Enhertu使28.3%的患者肿瘤缩小，并使患者的中位无进展生存期（PFS）达到7.2个月。其中，NSCLC患者的客观缓解率最高，有55.6%的患者肿瘤被缩小，中位缓解时间达10.7个月。在携带HER2突变的NSCLC患者中的疗效更为明显，Enhertu使该组中72.7%的患者得到缓解。

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