清华教授多方向证明！NMN不仅能解酒护肝，还可延缓肝脏衰老！

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肝脏，是人体最大的解毒和代谢器官，几乎所有来自外界的和身体内产生的毒素，都需要在肝脏里完成生物转化，然后无害化排出体外。

生活中对人体肝脏影响最大，最常见的代谢物质就是酒精，长期饮酒会对肝脏造成严重的损害，轻则脂肪肝，重则酒精性肝炎、肝纤维化、肝硬化甚至肝癌。

2018年《柳叶刀》的一项大型研究表示，最佳的酒精摄入量是零。

但只要人生需要交际，那么喝酒多多少少都是有些难免的。那么有没有什么物质可以减少酒精对人体肝脏的损害呢？

2019年，科学家就对这个问题进行了研究。科学家们发现，只要服用NMN等NAD+前体，提高体内NAD+水平，就能加速酒精的分解代谢，起到解酒护肝的作用。

随后的一段时间里，科学家们围绕着NMN与肝脏进行了一系列的课题研究。

2021年，清华大学邓海腾课题组发现NMN能够有效预防肝纤维化。2022年清华大学邓海腾课题组再次发现在国际期刊《Cells》上发表论文：他们发现服用4周的NMN可以改善肝脏衰老引起的蛋白质乙酰化的全面增加，减少老化相关的功能障碍，还能调节脂肪酸β氧化、三羧酸循环和缬氨酸降解 。

而后在短短的一个月内，邓海腾课题组又双叒叕发了一篇论文，他们在《Journal of proteome research》发表了一篇，从氧化应激的角度出发，发现NMN可延缓肝脏衰老，这三篇论文，足可以见到他们在NMN与肝脏方面，研究颇深。

邓海腾课题组在NMN研究领域上其实颇有建树，从很早之前就一直深耕NMN研究领域。他们不仅多次揭示了NMN及其衍生物的重要生物学功能和作用机制，还首次合成了还原型的NMN，开创了研究还原型NMN的先河。

一.从自由基理论到适应性内稳态理论

自由基理论是广泛被大家所接受的衰老理论之一。根据这项理论，年龄愈大，体内活性氧的水平就会越高。但自然界的“不老神兽”裸鼹鼠却是个例外，随着年龄增加，裸鼹鼠的活性氧水平却没有大幅度上涨。

基于这个现象，科学家基于自由基理论，在此基础上提出了新的理论——适应性内稳态理论，大意为人类和幼年动物都会通过调整一些路径，来保护自己以应对环境和代谢的刺激，而老时，这一机制会逐渐不灵敏。

以Nrf2为例，它是一种重要的调节转录因子，在维持氧化还原态中起着重要的作用。据研究发现，在肝脏中，总Nrf2和细胞核内的Nrf2水平都会随着年龄的增加而增加，用适应性内稳态理论就可以很好地解释这一现象。

随着肝脏的衰老，氧化应激反应会增加，身体为了更好地维持肝脏内的氧化还原态，就会上调Nef2这一抗氧化通路来减少氧化应激。

当然，这也仅仅只是合理的猜测，为了验证这个猜测， 并探究NMN对适应性内稳态的影响，邓海腾课题组就顺着这个思路，进行了一次相关的实验。

研究人员选择了年轻小鼠（8周龄）和老年小鼠（96周龄）进行实验，分别对年轻小鼠和老年小鼠隔天注射NMN（500mg/kg）或磷酸盐缓冲盐水（PBS，对照）。持续四周，并记录各组小鼠的各项生化指标。

二.肝脏衰老伴随高度的氧化应激

结果显示老年小鼠的肝脏重量增重了30%，其中肝质如三酰甘油酯（TAG）和游离脂肪酸都有所增加，存在一定的脂肪肝现象。

通过对老年小鼠和年轻小鼠的蛋白质组分析，发现相比于年轻肝脏，老年小鼠的肝脏中有273种蛋白质增加，537种蛋白质减少，而这些蛋白质大多与氧化还原的过程有关，说明氧化对氧还原的稳态是有一定的破坏性的。

此外，研究人员还测量了肝脏中丙二醛（MDA）和蛋白质羟基（PCO）的水平，MDA作为氧化应激的生物标志物，在老年肝脏中增加了30%以上，无疑表明了肝脏的衰老会伴随着高度的氧化应激反应。

图1：老年小鼠和年轻小鼠肝脏中MDA和PCO的水平对比

三.氧化应激激活Nrf2

Nrf2作为一种重要的转录因子，每有一些变化，都会激起下游的一系列信号的变化。研究人员对其下游的靶点进行研究后发现，GSTs、Nqo1、GSTm和GSTt这些靶点在老年肝脏中均有所上调，表明老年小鼠身体中的Nrf被激活。

未来进一步验证这一结论，研究人员又检测出了更准确的核Nrf2的水平，发现老年小鼠的核Nrf2水平是年轻小鼠的两倍，这些结果与前面老年小鼠肝脏的高水平氧化应激一致，说明氧化应激的确可以激活Nrf2并促使它易位到细胞核。

图2：各组细胞核中Nrf2的水平

四.NMN增加内稳态

从图2我们可以直观地看到，在用NMN治疗4周后，核Nrf2水平的确得到降低了，并使下游的靶向基因Nqo1、GSTt2和GSTt3的表达水平也有所降低，表明NMN降低了核Nrf2水平，增强了老年小鼠肝脏的适应性内稳态。

为了再一次进一步细化验证结论，研究人员用对氨基苯酚(APAP)来诱导各组小鼠出现急性肝损伤。结果是，年轻小鼠仅需要1小时，就从毒性应激内恢复，而PBS处理过的老年小鼠则是需要10小时。而NMN处理过的老年小鼠，虽然第一个小时内并无变化，但后续恢复很快。

研究人员在此前提下，又测量了肝脏中最重要的两个指标——谷草转氨酶(AST)和谷丙转氨酶(ALT)，他们发现在经过APAP诱导之后，无论是年轻还是老年小鼠，其肝脏都会受到一定的损伤，但老年肝脏受到的影响最大，而NMN对照组的小鼠受到的影响会相对较小。

图示：不同组小鼠肝脏的ALT和AST水平

图示：APAP诱导的各组小鼠的Nrf2水平变化

在研究人员检测小鼠Nrf2水平的变化后，发现年轻小鼠和NMN治疗的小鼠和核内Nrf2水平大幅度增加，而未经NMN处理治疗的老年小鼠核内Nrf2水平并无太大变化，这说明其已无法正常保持氧化还原稳态，再次证明了NMN能增加适应性内稳态这一结论。

五.后话

时光研究所认为这篇研究和之前5月份发表在《Cell》上的那篇文章各有千秋，简单来讲，就是分别从氧化应激和蛋白质乙酰化的角度分别来理解了NMN和肝脏衰老的关系，然后殊途同归地得出了相同的一个结论：NMN能延缓肝脏衰老，并同时也点明了NMN延缓衰老其实并非单一途径起作用的。

这项研究的意义在于，一方面解释了Nrf2水平为何会在肝脏中随着年龄的增加而增加，另一方面，也论证了适应性内稳态理论的可靠性。

最重要的是，揭示了起码部分，NMN对肝脏的作用和机制，使得NMN的用途再次得到扩展。表明NMN不仅能加速肝脏酒精代谢，还能增强适应性内稳态，延缓肝脏衰老。当我们误食了一些有毒有害的化学物质时，NMN能减少这些物质对于肝脏的损伤。

参考文献

[1] Griswold, M. G., Fullman, N., Hawley, C., Arian, N., Zimsen, S. R., Tymeson, H. D., ... & Farioli, A. (2018). Alcohol use and burden for 195 countries and territories, 1990–2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. The Lancet, 392(10152), 1015-1035.

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[3] Zong, Z., Liu, J., Wang, N., Yang, C., Wang, Q., Zhang, W., ... & Deng, H. (2021). Nicotinamide mononucleotide inhibits hepatic stellate cell activation to prevent liver fibrosis via promoting PGE2 degradation. Free Radical Biology and Medicine, 162, 571-581.

[4]Luo, C., Ding, W., Zhu, S., Chen, Y., Liu, X., & Deng, H. (2022). Nicotinamide Mononucleotide Administration Amends Protein Acetylome of Aged Mouse Liver. Cells, 11(10), 1654.

[5]Luo, C., Ding, W., Yang, C., Zhang, W., Liu, X., & Deng, H. (2022). Nicotinamide Mononucleotide Administration Restores Redox Homeostasis via the Sirt3–Nrf2 Axis and Protects Aged Mice from Oxidative Stress-Induced Liver Injury. Journal of Proteome Research.

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