肝豆状核变性（Wilson病）诊断与治疗

发表者：申振宇 人已读

Wilson病（WD）也称肝豆状核变性，有专家指出，WD可能不是少见病[1]，国内文献也常有50例以上的病例分析。WD是为数不多可治疗的遗传性疾病，适当及时的治疗生存期与正常人无异。WD多样化、无特异性的临床表现，加之少见和认识不足，极易误诊和漏诊。筛选WD无临床症状一级亲属可发现肝和其他脏器已有铜积累造成的损害，如不治疗，将进展为有症状患者，因此，WD早期发现和治疗具有重要的意义[2]。

1 发病机制

铜是人体必需的微量元素，是许多金属蛋白的辅助因子。日常饮食每天摄入铜约2-5mg，主要由十二指肠和近端小肠肠上皮细胞吸收入肝，肝细胞利用铜进行代谢，并吸收铜形成新生的铜蓝蛋白，将过多的铜经胆汁排出。当铜胆汁排泄途径受损，就会引起肝内铜积聚。

1912年Kinnier Wilson首次描述了此病后，明确了铜在WD发病机制中的作用和常染色体隐性遗传模式。13号染色体上有编码金属转运P型腺苷三磷酸酶（ATP酶）基因，其中铜离子转运ATP酶β肽（ATP7B）基因主要在肝细胞表达，负责铜在肝细胞内的跨膜转运，缺如或受损将影响铜蓝蛋白的形成，造成铜 胆汁排泄障碍和肝细胞内积聚，导致肝细胞的损伤，过多的铜还可溢入血液到其他器官如脑、肾和眼角膜等。

ATP7B是WD的致病基因，WD是该基因的缺陷突变导致铜代谢障碍的常染色体隐性遗传病。

2 临床表现

不足18岁患者大多仅见肝脏病变，而成年人则或伴有神经精神病变。

WD主要见于3-55岁。5岁以下患儿越来越多见，3岁幼儿肝硬化、5岁幼儿急性肝衰竭的病例也有报道。也有70岁、80岁高龄患者经分子基因方法诊断。因此，年龄不是除外诊断的可靠依据。

2.1 肝脏症状

呈现多样化。可表现为无症状的生化异常，或重症的急性肝衰竭。也可类似急性病毒性肝炎、自身免疫性肝炎等疾病。肝活检、影像学可疑似脂肪肝。初诊时或已呈现晚期肝病如慢性肝炎或肝硬化。极少表现为无肝硬化门脉高压的孤立性脾肿大。无症状患儿常因肝肿大、血清转氨酶异常偶尔发现。

2.2 神经系统症状

主要为锥体外系受损症状，如不自主运动、震颤、痉笑面容。声带、发音肌肉或吞咽肌肉的局灶性肌张力障碍可出现发音困难、构音障碍或吞咽困难和流涎。构音障碍最常见。

2.3 精神行为异常

比较常见。约2/3患者在疾病初期就出现精神症状，可以伴或不伴肝脏或神经系统症状。若为首发症状，就容易误诊，有报道出现精神症状到WD诊断平均延误时间为2.4年。20% WD确诊前曾精神科就医。成年人主要表现情感障碍（抑郁或双相情感障碍），精神障碍、睡眠障碍以及不易发现的认知功能障碍。青少年患者精神行为异常可表现为学习能力下降、情绪波动等，容易与青春期生理性情绪变化和性格改变混淆。老年患者可表现为类偏执妄想、精神分裂症样、抑郁状态甚至自杀等精神行为异常。

2.4 眼部表现

Kayser–Fleischer环（K-F环）是铜沉着于角膜后弹力层形成的绿褐色或暗棕色环，是WD典型特征之一，应由有经验眼科医师裂隙灯下检查。仅44%-62%肝脏病变为主的WD可见到K-F环。

葵花样白内障是WD的另一个眼部表现，为铜沉积于晶状体所致，但不会妨碍视力，也需裂隙灯下检查。K-F环和葵花样白内障经驱铜治疗后，均可逐渐消散。

2.5 血液学表现

铜离子对红细胞膜的损伤，可诱发严重的非免疫性血管内溶血。

2.6 其他脏器表现

主要累及心脏、肾脏、骨骼及内分泌系统等，直接或间接与铜毒性作用有关。

3 实验室检查

3.1肝功能检查

常见血清转氨酶异常，幼小婴幼儿可能会正常。

3.2 血清铜蓝蛋白

铜蓝蛋白是肝细胞合成和分泌入血循环的132-kDa糖蛋白，作为一种金属蛋白，每分子铜蓝蛋白（全铜蓝蛋白）含有6个铜原子，是血液中铜的主要载体。肝细胞还分泌入血少许无铜蛋白（前铜蓝蛋白）。免疫法检测血清铜蓝蛋白是全铜蓝蛋白和前铜蓝蛋白的总和，所以会高估血清铜蓝蛋白水平。

大多WD血清铜蓝蛋白降低，但正常血清铜蓝蛋白不能除外WD。正常人血清铜蓝蛋白是30–50 mg/dl，低于20 mg/dl时WD的可能性较大，若有K-F环则可诊断WD。血清铜蓝蛋白作为WD筛选和诊断指标有较大的局限性，儿童尤其需要注意。新近研究发现，分子基因学确诊的WD，血清铜蓝蛋白浓度低于20、14和10mg/dl的阳性预测值分别为48.3%、100%和100%，阴性预测值分别为98.7%、97.1%和91.9%，结果表明血清铜蓝蛋白水平越低，WD诊断准确性越高。

3.3尿酸

由于肾小管损伤，尿酸盐重吸收异常，肝脏或神经系统症状患者血清尿酸可能会降低。

3.4血清铜和非铜蓝蛋白结合铜

WD患者血清总铜（90%是铜蓝蛋白中不可交换铜）通常是低于正常水平，与血清铜蓝蛋白下降成比例。血清铜蓝蛋白下降，而血 铜水平正常或升高，说明升高的铜浓度不是与铜蓝蛋白的结合铜（非铜蓝蛋白结合铜），也就是说，增加的铜是具有生物活性的可交换铜，可见于肝损伤的WD患者。

3.5 24小时尿铜排泄

24小时尿铜升高非常有助于WD诊断，它反映了血清非铜蓝蛋白结合铜水平。急性肝衰竭时，随机尿测得极高铜含量也提示WD，通常情况下随机尿标本意义不大。有症状患者，常规临界诊断值＞100μg/24h，但约16%-23%患者会漏诊，因此，临界值为40μg/24h 更为合适，这也是儿童最佳临界值。

24小时尿铜测定可作为WD一级亲属的筛查方法，但不是唯一的无症状个体筛查方法。

3.6 肝活检

肝活检可以定量肝细胞内铜含量和肝损伤分期，也有助于排除其他肝病。肝组织铜含量尚不能常规检测。

3.7 脑核磁共振检查

脑核磁共振检查异常信号部位通常与WD病变一致，主要在基底神经节、丘脑、脑桥以及白质。一般来说，反复的磁共振检查无助于确定预后或监测神经系统病变进展。

脑CT的WD诊断作用有限，常不推荐应用。

3.8 基因检测

致病基因ATP7B长约80kb，编码区4.3kb，包括21个外显子。最常见的基因突变是错义突变、缺失或插入。高度疑似患者可 先行ATP7B基因热点突变检测，无阳性发现者应筛选ATP7B基因全长编码区及其侧翼序列。

4 鉴别诊断

4.1自身免疫性肝炎

临床特征和肝活检组织学检查，尤其是年轻患者，很难与自身免疫性肝炎鉴别。激素治疗反应不良的疑似自身免疫性肝炎患儿，需考虑WD可能性。极少或两者并存。

4.2 非酒精性脂肪肝

WD可有严重的肝脂肪变性，而类似非酒精性脂肪肝病。无论是非酒精性脂肪肝病或WD，患儿均可见明显的脂肪变性而炎症轻微。WD可呈现Mallory–Denk小体的非酒精性脂肪肝炎组织学特征。但非酒精性脂肪肝病24小时尿铜是低的，血清铜蓝蛋白虽也趋于正常下限，但很少会是异常低值或达到WD诊断水平。目前肥胖患者增多，WD并发可能性更高了。

5 诊断

任何原因不明的肝病、神经精神症状患者均应考虑WD可能性。临床诊断常比较复杂，国内外指南多数推荐莱比锡计分法和诊断流程二者兼用，以相互补充。

5.1 莱比锡计分 [ 6]

K-F环：(+) 2，（-） 0 ；神经精神症状（脑MRI）：(+) 2，（-）0；Coombs（-）溶贫：(+) 1，（-）0； 24h尿铜：正常0，升高2倍以内1 ，＞2倍2 ;肝铜:正常-1,升高5倍以内1,＞5倍 2;罗丹宁阳性肝细胞:无0, 有1；血清铜蓝蛋白：正常0，10-20mg/dl1，＜10 mg/dl 2; 染色体突变:二条4,一条1,无0。

WD 诊断： 总分≥4高度可能，2-3分可能，需进一步检查，0-1不太可能。

5.2诊断流程[3,4]

5.2.1肝病症状和K-F环阳性或阴性分别见图1和图2。

图1 肝病症状和K-F环阳性诊断流程

图2 肝病症状和K-F环阴性诊断流程

5.2.2神经系统症状和K-F环阳性或阴性分别见图3和图4。

图3 神经系统症状和K-F环阳性诊断流程

图4神经系统症状和K-F环阴性诊断流程

6 药物治疗

6.1 D-青霉胺

首个口服治疗药物，通过巯基螯合铜，促进铜从尿液排泄。初始用药后，24小时尿铜排泄量常可＞1000μg/天，随着体内总铜量减少尿铜排泄量减少。

青霉胺用法：递增给药可提高D‐青霉胺的耐受性，从250–500 mg/天开始，然后每4-7天增加250 mg，达约1000–1500 mg/天。通常剂量15–20 mg/kg/天，最大量2000 mg/天，分2-4次给药。一些专家强烈建议“低起点逐步增量”的这种方法，可避免神经系统症状的恶化，但缺少对照研究结果。成人维护剂量为10–15 mg/kg/天（约750–1000 mg/天），分两次给药。儿童以小剂量开始逐步增加，给药量为20 mg/kg/天，约每天250 mg，分2次或3次给药。儿童维持剂量为10–15 mg/kg。餐前一小时或餐后2小时 服药，避免食物影响D-青霉胺的吸收。维生素B6可常规口服，每天25-50mg，其实停用D、L消旋青霉胺后，对维生素B6的代谢影响已经很少发生。

治疗初始，尿铜排泄量可迅速达到极值，24 h尿铜可超1000-2000μg。维持治疗阶段，24 h尿铜应该在200–500 μg(3–8μmol)。有效的治疗，血清非铜蓝蛋白结合铜可变正常。原先24h尿铜200-500μg患者，给药后＞500μg提示依从性不良或药量疏忽减少以及铜摄入过多或药物吸收障碍。过度治疗使过多铜驱除，24h尿铜可＜100μg。血清铜和可交换铜水平可估计非铜蓝蛋白结合铜水平，过度治疗时后者非常低下（通常＜5μg/dl），而依从性不良时，血清铜和可交换铜水平升高，非铜蓝蛋白结合铜升高（＞25μg/dl）。

治疗期间，血清铜蓝蛋白可能下降或仍保持低水平，维持治疗阶段则可能升高，可能与严重肝功能受损后肝脏合成功能恢复有关。相反，维持治疗期间血清铜蓝蛋白下降可能提示过度治疗。

青霉胺副作用很多，30%患者因严重副作用需要停药。早期过敏反应多出现在服药开始后1-3周，表现为发热、皮疹、淋巴结肿大、中性粒细胞减少或血小板减少、蛋白尿等，应立即停药。晚期肾毒性常见，表现为蛋白尿和/或血尿，需立即停药。另外，可见骨髓毒性等多种副作用。

6.2 曲恩汀（ Trientine）

作为金属螯合剂，替代D-青霉胺于1969年用于临床，可促进肾脏铜排泄。用药初始24h尿铜排泄常＞1000μg，随着体内总铜量减少而尿铜排泄减少。与D-青霉胺一样，曲恩汀增加尿锌和铁排泄。

尚不清楚一定比D-青霉胺作用弱，但是，调整剂量可以改变其作用强度。

曲恩汀能有效治疗WD，尤其适用于不能耐受D青霉胺患者，也适合于脾肿大引起的严重血小板减少症、中性粒细胞减少症患者。曲恩汀是WD甚至是失代偿期肝病可首选的有效治疗药物。现有资料表明对WD患儿也是安全有效的。

曲恩汀副作用很少（few side effects）。但有国内指南指出[5]:“最初认为曲恩汀不良反应少见，随着广泛应用后，发现其不良反应以及发生率和D-青霉胺并无区别。潜在不良反应包括全血细胞减少、出血性胃炎、味觉丧失、系统性红斑狼疮和神经系统恶化等，约26%WD患者在初始治疗期间出现相应症状。”

初始治疗15-20mg/kg/天，每天最大剂量为2000mg，2-3次服用。与D-青霉胺那样，初始数周（2-3周）应逐步增加，维持剂量为10-15mg/kg/天，分2-3次口服。儿童初始剂量20mg/kg/天，大约250mg，分2-3次 口服，并逐渐增加。＞20mg/kg/天可能会增加副作用。维持剂量10-15mg/kg/天。曲恩汀应当在餐前一小时或餐后2小时服用。二盐酸盐曲恩汀制剂为避免氧化降解，需冷藏储存。新型四盐酸盐曲恩汀则可常温下保持稳定。

6.3 锌制剂

锌制剂可以诱导肠粘膜细胞产生金属硫蛋白，后者与肠粘膜细胞内的铜结合，并随脱落的肠粘膜细胞进入肠道通过粪便排出，从而减少铜的肠道吸收。锌制剂起效作用缓慢，副作用少。

锌制剂目前作为维持治疗的一线药物，但多数用于无症状患者。

D-青霉胺或曲恩汀加上锌制剂的联合用药可用于严重患者治疗，务必注意二者的用药时间，需要长的间隔时间分别服用，决不能同时服用。

锌剂量是以元素锌（mg）来计算的。大龄儿童和成人150mg/天，分三次口服，起码是一天二次。

6.4 四硫代钼酸铵（TTM）

作为螯合剂，通过多种机制发挥作用。能与血液中铜结合；促进铜的胆汁排泄；促进铜与金属硫蛋白结合；与食物服用时能干扰肠道铜的吸收。早期剂型稳定性差、易氧化。良好的新型剂型正在临床试验中。

综上所述，肝豆状核变性（Wilson病)临床上不少见，也是为数不多的可治性遗传性疾病，因此，及早发现非常重要。本文简述了WD的临床表现、实验室检查以及诊断和药物治疗，希望与大家一起分享最新的临床进展和知识。

参考文献

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发表于：2023-05-13