这可能是帕金森治疗的新靶点

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作者：杨亚平（编译）

帕金森病（Parkinson’sdisease，PD）是一种常见的神经系统变性疾病，老年人多见，平均发病年龄为60岁左右，40岁以下起病的青年帕金森病较少见。我国65岁以上人群PD的患病率大约是1.7%。大部分帕金森病患者为散发病例，仅有不到10%的患者有家族史。帕金森病最主要的病理改变是中脑黑质多巴胺（dopamine,DA）能神经元的变性死亡，由此而引起纹状体DA含量显著性减少而致病。导致这一病理改变的确切病因目前仍不清楚，遗传因素、环境因素、年龄老化、氧化应激等均可能参与PD多巴胺能神经元的变性死亡过程。

30多年前，科学家们发现在合成类阿片MPTP（1-甲基-4苯基-1，2，3，6-四氢吡啶）中一种化学物质导致了一种帕金森病的发作。兽医学院的科学家在一项新研究中发现，人体内的一种酶可以将某些食物和烟草中的生物碱在大脑中形成化合物代谢成类似于MPTP的化学物质，从而引发小鼠的神经退化。

Narayan-Avadhani和MrittikaChattopadhayay认为这种酶——线粒体cyp2d6（见图1），可能是帕金森治疗的新靶点。

图1：新的模型颠覆了目前化学因素导致帕金森病的模式（阿瓦达尼实验室）

阿瓦达尼表示：“在过去的二三十年里，研究人员尝试抑制MPTP代谢的过程，并取得了一些成功。我们认为线粒体cyp2d6是更直接的药物靶点，这可能在治疗特发性帕金森病方面会是更好的切入点。”

这项关于帕金森病发病机制的研究发表在《生物化学杂志》上，认为是化学因素诱发了该疾病。先前的研究表明，MPTP和类似的有毒化合物在啮齿动物和灵长类动物中诱发帕金森氏病。科学家们认为其机制在于化合物被氧化形成MPP ，一种有毒的代谢物。这种酶是一种单胺氧化酶B（MAOB），存在于神经系统的胶质细胞中。在这种机制的概念中，人们认为MPP 随后通过多巴胺转运蛋白转移到多巴胺神经元。实际上，帕金森氏症的特征是大脑中多巴胺水平异常低。

研究人员试图通过在这个假定的途径中瞄准两个靶点来阻止帕金森氏症的影响，这两个靶点都是MAO-B和多巴胺转运蛋白，但成功率不一。然而，宾夕法尼亚大学一项研究揭示了一个完全不一样的机制。在早期的研究中，阿瓦达尼和他的同事们已经证明，线粒体cyp2d6可以在将MPTP代谢为MPP 的过程中发挥作用。在新的研究中，他们进一步研究发现线粒体cyp2d6，而不是MAO-B，激活了多巴胺产生神经元内的β卡巴啉和异喹啉，而不是胶质细胞。在小鼠模型中，这种激活途径会导致神经元损伤和氧化应激，症状类似于帕金森氏症。

阿瓦达尼说：“众所周知，CYP2D6在影响许多药物的活性方面发挥了作用。缺乏cyp2d6的小鼠没有表现出严重症状。此外，一种CYP2D6抑制剂可以防止神经元损伤，CYP2D6抑制剂Ajmalicine是利血平生物碱家族的一员，存在于萝芙蓉蛇纹石植物中，长期用于印度治疗偏执症和精神分裂症等精神疾病。”这种化合物的线粒体靶点可能对治疗帕金森病患者有效，我们未来的策略就是追求这一目标。”

文章来源：MrittikaChattopadhyayetal,Mitochondria-targetedcytochromeP450CYP2D6isinvolvedinmonomethylamine-inducedneuronaldamageinmousemodels,JournalofBiologicalChemistry(2019).DOI:10.1074/jbc.RA119.008848

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