科学派

2023年1月，Rachel Upthegrove团队发表了一篇综述，评估了针对重度抑郁症的新型和新兴生物疗法。THE LANCET 杂志接受并发表了他们的综述“Novel and emerging treatments for major depression”。研究者旨在使用系统的方法对新型生物疗法进行评估，以突出目前可用的最佳证据，特别强调效果机制，并提供新疗法可能在临床上有用的概述。

02、脑刺激

1.重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS）

经颅磁刺激（TMS）是一种不需要麻醉的非侵入性脑刺激形式，TMS机器产生一个磁场，刺激特定的大脑区域。这个过程会导致神经元兴奋性的变化，触发皮质和皮层下结构之间的效应。与TMS治疗特别相关的区域是左背外侧前额叶皮层，已知在抑郁症中不活跃并与治疗抵抗有关，以及右前额叶皮层，在抑郁症患者中可能过度活跃。左背外侧前额叶皮层通常受到高频重复性TMS（rTMS）的反复刺激，而右前额叶皮层通常受到低频TMS的刺激。rTMS通常涉及每天一次30-45分钟的治疗，持续至少4周。

2021 年在加拿大安大略省发表的一项健康技术评估评估了来自9项系统评价和 58 项初步研究的数据，这些研究报告了 rTMS对成人 TRD 的有效性。尽管 TMS 方式多种多样，但作者得出结论认为 rTMS 是一种有效的治疗方法。然而，他们还得出结论，不同的 rTMS 模式在有效性上没有差异1。

如果干预措施强大到足以产生效果，那么它也足以引起副作用。头痛和头皮不适似乎是报告最多的副作用，其次是疲劳、疼痛、头晕、失眠、眼睛和鼻腔问题以及胃肠道问题。目前尚无评估 rTMS 是否会导致单相抑郁症患者出现轻躁狂的高质量数据，有证据表明 rTMS 可以影响双相情感障碍患者的情感转换。

rTMS 的效果似乎可以持续 1 年，荟萃分析表明，在最初有反应的人群中（即 n=247，9项前瞻性或回顾性研究），46.3% 1年后有持续反应2。rTMS 可能对治疗 65 岁以上成年人的抑郁症具有潜在价值。在平均年龄超过 55 岁的成人中比较 rTMS 的七项随机对照试验中（大多数样本量较小），三项发现有显着差异。在围产期抑郁症（即妊娠期和出生后4周内）中，荟萃分析表明 rTMS 的积极作用--很少有严重的对分娩者或婴儿的副作用3。这一发现特别重要，因为许多人因为担心对胎儿的影响而不想在怀孕期间服药。结果显示对产后抑郁症有效，但仍需要高质量的证据。

2.经颅直流电刺激(Transcranial direct current stimulation, tDCS)

经颅直流电刺激 (tDCS) 涉及通过阳极和阴极向头皮施加微弱电流，通常使用盖子。治疗通常包括每天五到十次刺激，持续长达 6 周。一项纳入9项研究和 572 名参与者的 2020 年个体患者数据荟萃分析表明，就反应而言，tDCS 明显优于假治疗4。tDCS 被认为是安全且耐受性良好的，但病例报告中报告的副作用确实包括一例癫痫发作和另一例阳极和阴极皮肤灼伤。

3.深部脑刺激(Deep brain stimulation, DBS)

深部脑刺激 (DBS) 是一种神经外科干预，经评估可用于严重的 TRD。研究调查了各种大脑区域的刺激，包括腹囊、腹侧纹状体、伏隔核和胼胝体下扣带回。许多没有随机化的小型临床试验的综合表明有潜在的好处，但这与刺激目标无关, 副作用包括手术相关（如眼睛肿胀）、躯体（如头痛）和精神（如抑郁和躁动加重）副作用。尽管有系统评价的证据，但一项以假治疗为对照组的随机对照试验未能发现 DBS 可以减轻抑郁症，特别是针对腹侧囊和腹侧纹状体5。

03、γ-amino butyric acid modulators

认知扭曲，包括情景记忆、学习障碍、注意力障碍、消极偏见和解决问题能力差，都是抑郁症的常见特征。一些研究强调了抑制GABA 在这些认知扭曲中的潜力6。在磁共振波谱成像研究中，在患有快感缺乏的 MDD 患者中 GABA 明显减少。Brexanolone是一种孕酮代谢物，是 GABA 受体的正调节剂，在突触和突触外水平发挥作用。主要针对产后抑郁症进行研究的双盲随机对照试验表明，注射 brexanolone可使产后抑郁症患者的焦虑和抑郁情绪迅速减轻。Brexanolone 于 2020 年在美国获得 FDA 批准。

葡萄糖胺使GABA 拮抗作用正常化并具有额外的抗炎作用。临床前证据表明它可以有效治疗抑郁症，因为它可以逆转小鼠模型中的社交失败。然而，一项为期 4 周, 小型开放标签的试验研究表明，氨基葡萄糖作为单一疗法并未对抑郁症患者产生影响。

04、Anti-inflammatory agents

免疫功能障碍，或更具体地说，非解决性低水平炎症，可能与抑郁症有关，并且在 1900 年代初首次提出治疗目标的建议，疫苗治疗和伤寒有可能改善患者的症状。据报道，抑郁症患者中炎症细胞因子水平升高，包括白细胞介素 6 (IL-6)、肿瘤坏死因子 α (TNFα) 和 C 反应蛋白 (CRP)。因果关系已通过实验验证（例如，诱发炎症状态可带来抑郁症状，主要是快感缺乏、烦躁不安和嗜睡）。机制解释是早年生活压力和环境压力导致促炎细胞因子水平升高，进而作用于次要参与者（例如前列腺素），激活小胶质细胞，并（通过色氨酸和犬尿氨酸系统）影响谷氨酸能途径和其他途径（图 3）。已经有许多抗炎药治疗抑郁症的试验。

Bai及其同事6对抗炎药治疗抑郁症的有效性和安全性进行了一项系统综述和荟萃分析，共纳入了1610名参与者。总体而言，在单药治疗或作为抗抑郁药的辅助治疗中，包括塞来昔布(环氧化酶-2抑制剂)和其他非甾体抗炎药、omega 3脂肪酸和他汀类药物在内的治疗均有益，可减轻抑郁症状。然而，效应量为中等。报告还强调了发表偏倚和研究质量参差不齐，高质量的研究往往显示抗炎药对抑郁评分的影响不太显著或有负面影响。需要在有炎症证据的患者中开展针对抗炎药的进一步研究。

图3 抗炎药的潜在靶点机制

05、迷幻药（Psychedelics）

迷幻药物在临床和研究中的兴趣始于利塞酰胺（lysergide），在20世纪50年代和60年代初被广泛应用于临床实践中。尽管对迷幻药物（如利塞酰胺、蘑菇素、二甲基色胺和麦斯卡林）的临床效应引起了极大的关注，但在1967年，它们被列为《联合国毒品公约》的1类药物，意味着它们被认为没有被广泛接受的医疗用途，且具有严重的潜在危害和成瘾风险。这些所谓的经典迷幻药物的重要组成部分是它们在血清素2A受体亚型（5-HT2AR）上的激动作用。然而，它们的影响和抗抑郁机制可以被认为是从这种激动作用到增加可塑性和脑熵的不同层次。网络地图分析表明，与在经过哌喹酮治疗之前相比，具有丰富受体、高阶功能网络和增加5-HT2AR（如默认模式、执行和显著性网络）的功能互连性和灵活性在治疗后得到改善。

在一项针对 24 名未服用抗抑郁药的原发性 MDD 患者的随机对照试验中，患者在接受约11小时的支持性心理治疗的情况下，被给予两次口服剂量的裸盖菇素（首次剂量为每70公斤体重20毫克，随后1-2周再次剂量为每70公斤体重30毫克）。在第二次剂量后1周和第二次剂量后4周，抑郁症状减轻的效果显著。一项对顽固性抑郁症的20名患者进行的开放性临床试验也显示，随访后1周、5周、3个月和6个月，抑郁症状评分均显著改善。一项对这两项研究数据进行的系统评价的亚组分析认为，裸盖菇素的抗抑郁效果在抑郁症患者中非常显著8。

2021年发表了一项2期双盲随机对照试验（RCT）的结果，比较了59名MDD患者在心理支持（非正式心理疗法）辅助下，哪种药物更有效：裸盖菇素还是艾司西酞普兰。试验中，裸盖菇素组的参与者在第1天和3周后分别接受两次25毫克的裸盖菇素剂量，并且每天服用安慰剂片6周。艾司西酞普兰组的参与者在第1天和3周后接受1毫克裸盖菇素的安慰剂剂量（不具有显著的精神药效），同时每天服用艾司西酞普兰10毫克片剂3周，最后3周改为每天服用20毫克片剂。主要观察指标——抑郁症状在两组间的差异在终点时没有显著性。所有评估裸盖菇素的研究，包括对于继发性抑郁症的研究，它的耐受性良好。通常在一个约8小时的过程中进行药物的管理，并包括关于药物可能效果的心理教育。重要的是，还有一些早期阶段的对照试验研究了裸盖菇素在焦虑、抑郁和所谓的临终关怀中的存在困境，显示出积极效果。这种所谓的存在困境可能是最早被批准使用的领域。目前，关于迷幻药物在抑郁症治疗中的疗效的研究结果令人鼓舞，但试验仍处于相对早期阶段。需要进一步研究。

06、其他药物

光生物调制（Photobiomodulation ）是一种基于非视网膜光照的新型设备治疗方法。其基本理念是近红外辐射和红光能够透过头皮皮肤被线粒体色素吸收，这些色素被认为具有生物活性。一项综述表明，无论是在动物模型还是人体中，光生物调制在改善抑郁症状方面取得了一些积极结果，但几乎所有研究都缺乏对照组。

匹莫范色林（Pimavanserin）已获得美国批准，用于治疗帕金森病患者的精神症状。该药物对D2多巴胺受体没有明显作用，但是对5-羟色胺2A（5-HT2A）和5-羟色胺2C受体有拮抗作用。在CLARITY试验中，该药物作为抗抑郁剂的补充，与安慰剂相比，在TRD患者的整体抑郁症状改善上表现更好。匹莫范色林的加用还导致比安慰剂更高程度的治疗反应或缓解。该药物在减轻性功能障碍、减少嗜睡和缓解抑郁症患者的烦躁情绪方面似乎特别有效。然而，一项3期试验未显示出匹莫范色林的显著效果。

07、重度抑郁症的精准医学治疗

任何新治疗的临床应用都需要在大型对照试验中得到可复制的结果。然而，目前的证据存在相当大的异质性。可能对临床实用性产生影响的一个问题是重度抑郁症（MDD）本身的异质性。由于诊断标准的广泛性，两个个体可能被诊断为MDD，但没有共同的症状。因此，改进MDD治疗的策略包括对亚组进行分层和对药物反应和治疗结果进行预测，采用客观可复制的心理社会或神经生物学测量来进行治疗决策。数据科学方法对于这一努力至关重要。然而，目前预测MDD治疗反应的方法仍未充分发展。

挑战

为了确保有效的治疗方法得到广泛应用于临床实践，仍然存在一些根本性挑战需要解决。首先，需要进一步研究多种干预措施的持久效果，包括改进对预测效果或可能防止效果的因素的表征。例如，静脉注射氯胺酮的效果似乎很快，因此可能具有拯救生命的潜力。然而，关于氯胺酮在不同给药形式下是中期连续治疗（如数月或数年）的模式，还是治疗会对大脑产生根本性变化，以及其他抗抑郁药物是否可以用于延续治疗，目前尚不清楚，还不清楚NMDA受体调节剂或致幻剂是否会产生耐受性，以及停药后是否会出现高复发率（如其他药物所见）。如果要长期使用致幻剂和NMDA受体调节剂，需要进一步研究以确定所需的剂量和频率。

其次，目前有多条独立的研究线路，而不同药物的作用机制是重叠和复杂的。例如，由基因效应、环境效应或两者的组合引起的低水平炎症可能对谷氨酸和兴奋或抑制产生影响，或者本身可能是一种替代效应。因此，抗炎治疗可能具有重要意义。2022年发表的证据表明，炎症可能与神经发育障碍或预后不良的跨诊断表型更相关。仍然需要进行跨学科、跨诊断的细胞、临床前和人体研究。

第三，重大进展主要集中在成年人的MDD和TRD领域。布雷沙酮获得FDA批准用于产后抑郁症是一个值得注意的例外。未来的一个重大挑战是在老年人、儿童和青少年中测试这些新药物，这些群体的发病率越来越高，而且由于脑部发育和生理变化，或由于多重发病性、认知下降和既往的药物治疗，处方变得复杂。

最后，临床医生和患者对几种新型和新兴药物的滥用潜在问题表示担忧。这种担忧是可以理解的，因为例如，裸盖菇素和氯胺酮都是已知被滥用的药物。我们需要了解药用产品的剂量与滥用这些物质的人使用的剂量之间的差异。可能需要建立长期登记簿，以全面了解那些使用也被用于娱乐目的的药物的人是否存在长期危险。

结论

科学和临床界在利用和推进机制知识、开发新药物并对其进行测试以改善MDD的生物治疗方面取得了重大进展。重要的发展是许多药物具有快速发作的特点，在各种情况下将在临床上具有重要价值，并且它们可能具有改善的耐受性。许多新型和新兴药物可能能够针对难治性抑郁症的患者，但需要在这个患者亚组中进行特定的试验。这些新证据为改善治疗带来了希望。新药物具有许多神经化学靶点，与抑郁症的神经科学知识一致，这些知识可用于指导进一步开发抑郁症的新型治疗方法，满足改善抑郁症治疗的全球需求。

(22)02080-3

参考文献

参考文献

[1] Ontario Health，Repetitive transcranial magnetic stimulation for people with treatment-resistant depression: a health technology assessment Ont Health Technol Assess Ser, 21 (2021).

[2] S Senova, G Cotovio, A Pascual-Leone, AJ Oliveira-Maia. Durability of antidepressant response to repetitive transcranial magnetic stimulation: systematic review and meta-analysis. Brain Stimul, 12 (2019).

[3] HJ Lee, SM Kim, JY Kwon. Repetitive transcranial magnetic stimulation treatment for peripartum depression: systematic review and meta-analysis

BMC Pregnancy Childbirth, 21 (2021).

[4] AH Moffa, D Martin, A Alonzo, et al. Efficacy and acceptability of transcranial direct current stimulation (tDCS) for major depressive disorder: an individual patient data meta-analysis. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 99 (2020).

[5] DD Dougherty, AR Rezai, LL Carpenter, et al.A randomized sham-controlled trial of deep brain stimulation of the ventral capsule/ventral striatum for chronic treatment-resistant depression. Biol Psychiatry, 78 (2015).

[6] Altered GABA-mediated information processing and cognitive dysfunctions in depression and other brain disorders. Mol Psychiatry, 26 (2021).

[7] S Bai, W Guo, Y Feng, et al.Efficacy and safety of anti-inflammatory agents for the treatment of major depressive disorder: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 91 (2020).

[8] N-X Li, Y-R Hu, W-N Chen, B Zhang. Dose effect of psilocybin on primary and secondary depression: a preliminary systematic review and meta-analysis J Affect Disord, 296 (2022).

供稿 | 谭佳鑫

审稿 | 肖媛

责编 | 囡囡

排版 | 可洲