结直肠癌治疗靶点研究的新进展

结直肠癌（CRC）起源于结直肠黏膜上皮，是临床常见的消化系统恶性肿瘤之一，在全球恶性肿瘤中其发病率居第三位、死亡率居第二位。CRC 的发生大多遵循“息肉-腺瘤-癌”序列，通常由良性癌前息肉的局灶性变化发展而来，从息肉发展到癌症往往需要 5～10 年。目前，结直肠癌的两种主要治疗方法是手术切除和化疗。

1、JAK/STAT3是富含基质肿瘤的结直肠癌患者的治疗靶点

结直肠癌(CRC)是一种异质性恶性肿瘤，其基础是细胞信号通路失调。既往文献提示异常的JAK/STAT3信号转导参与实体瘤的发生发展。在这项研究中，研究者研究了抑制JAK/STAT3在不同CRC模型中的有效性，确定在何种情况下高通路表达是预后因素，并对潜在的表型进行了深入分析。

研究者研究了JAK抑制剂在CRC细胞系、小鼠模型类器官和患者来源类器官中的抗癌活性。对TransSCOT临床试验队列和2个独立的大型回顾性CRC患者队列进行免疫组化染色，以评估JAK/ STAT3表达的预后价值。研究者还进行了突变分析，大量RNASeq和NanoString GeoMx®空间转录组学来揭示异常信号的潜在生物学。

结果表明：JAK1/2而非JAK2/3抑制剂抑制信号转导可降低CRC细胞系、小鼠和患者源性类器官(PDOs)的细胞活力。在PDOs中，治疗后观察到Ki67表达降低。在3个独立的CRC患者中，研究者发现肿瘤细胞内高JAK/STAT3表达与高基质侵袭(TSPhigh)患者癌症特异性生存率降低之间存在高度显著的关联。TSPhigh组中具有高磷酸化STAT3 (pSTAT3)的患者具有更高的CD66b +细胞内流和更高的肿瘤PDL1表达。全切片肿瘤的大量RNAseq表现为NFκB信号的富集和缺氧。通过GeoMx®进行的空间反卷积显示，肿瘤(泛细胞角蛋白阳性)区域的检查点和缺氧相关基因表达增加，TME(泛细胞角蛋白和αSMA -)和αSMA(泛细胞角蛋白和αSMA +)区域的淋巴细胞受体信号传导减少。在高pSTAT3的病例中，在αSMA +区域检测到非经典成纤维细胞特征。

无论采用何种分离策略，包括转录水平(CMS4/ criss - b)或组织学水平，tsp高肿瘤患者的预后最差。这一亚组患者迫切需要新的治疗方案来提高生存率。本研究表明，对于富含基质的TSPhigh肿瘤患者，应该使用分层药物方法来研究JAK抑制剂。

2、CD73可能是治疗结直肠癌的一个有希望的靶点

转移和免疫检查点阻断的有限益处是对抗结直肠癌(CRC)的两个障碍。CD73由基因5'-核苷酸酶Ecto (NT5E)编码，是产生细胞外腺苷的主要酶。然而，CD73是否影响结直肠癌的癌症进展和免疫反应尚不清楚。

研究者利用免疫组织化学和生物信息学分析评估了CD73在人类结直肠癌标本中的临床意义，研究证明CD73在结直肠癌组织中升高，特别是在有转移的结直肠癌组织中，并且与不良预后相关。功能增益和功能丧失实验表明，肿瘤CD73支持肿瘤进展，并损害CD8+ T细胞的活力和效应功能。将CD73靶向CRC细胞可降低其恶性表型，提高CD8+ T细胞在肿瘤微环境(TME)中的抗癌反应。此外，与单药治疗相比，CD73阻断剂和PD-1抑制剂的联合治疗显示出更强的抗癌效果。

目前使用ICBs作为单药治疗的临床试验具有非常差的完全缓解率，这强调了开发能够在肿瘤免疫和自身免疫性疾病之间取得理想平衡的新型组合疗法的重要性。本研究强调了CD73抑制在预防CRC细胞恶性肿瘤和恢复抗肿瘤CD8+ T细胞活性方面的优势，从而为即将进行的难治性CRC的临床试验提供了独特而有效的方法。

参考资料：

[1]张凯璇，丁康. 基于深度学习的人工智能技术在结直肠癌医学影像诊断中的应用进展[J]. 山东医药，2024，64（4）：107-110

[2]JAK/STAT3是富含基质肿瘤的结直肠癌患者的治疗靶点[EB/OL].(2024.03.26).[2024.05.17].https://news.bioon.com/article/419081e46740.html

[3]Int J Biol Sci: CD73可能是治疗结直肠癌的一个有希望的靶点[EB/OL].(2024.04.02).[2024.05.17].https://news.bioon.com/article/cd168180527b.html