中药“十八反” 的历史沿革、宜忌争论与思考建议

中药相反是指某些药物合用会产生或增强毒性，降低或 破坏药效，“十八反” 被认为是中药配伍禁忌之一，其歌诀 “本 草名言十八反，半蒌贝蔹及攻乌，藻戟遂芫俱战草，诸参辛芍 叛藜芦” 是古人临床医疗实践与经验的总结，被医药从业者所熟记。然而，对其 “反” 与 “不反”，历来争议颇多，大多数中 医师将其作为配伍禁忌，但也有勇越雷池者认为，在特定的 病理条件下，若辨证准确，合理运用，“十八反” 反药组合也能 相反相成、治疗沉疴痼疾。

中药 “十八反” 究竟因何而来？究竟反与不反？目前来 看，始终没有确切的答案。本文综述 “十八反” 的历史源流与 研究现状。

最早记载中药配伍关系的是 《神农本草经》。其序例指 出：药 “有单行者，有相须者，有相使者，有相畏者，有相恶者， 有相反者，有相杀者。凡此七情合和视之，当用相须、相使者 良；勿用相恶、相反者；若有毒宜制，可用相畏、相杀者。不 尔，勿合用也。” 这里提到的七情，即是中药配伍的七种不同 情况，最早涉及了中药配伍禁忌理论，提到了 “勿用相恶、相 反者”。“相反” 一词也即源于此。

两晋南北朝时期，本草学著作中已有了具体相反药物的 记载。如梁·陶弘景[1] 在 《本草经集注》 序列中分列了相反诸 药：甘草反甘遂、大戟、芫花、海藻；人参、丹参、玄参、沙参、苦 参、细辛、芍药反藜芦；乌头反半夏、瓜蒌、贝母、白蔹、白及。 这些内容与今天的 “十八反” 歌诀的内容大致相同，但还没有 形成今天朗朗上口的歌诀。

唐、五代时期，“十八反” 有了进一步发展。五代后蜀·韩 保昇所著的 《蜀本草》 对 《神农本草经》 的配伍关系做了统计： “三百六十五种，有单行者七十一种，相须者十二种，相使者 九十种，相畏者七十八种，相恶者六十种，相反者十八种，相 杀者三十六种。” 所谓 “十八反” 之名，盖源于此。

现存文献中最早专章列举 “十八反” 完整内容的为北宋· 王怀隐 《太平圣惠方》 卷二 “药相反”，即 “乌头反半夏、栝楼、 贝母、白蔹；甘草反大戟、芫花、甘遂、海藻；藜芦反五参、细 辛、芍药” 共十八种，不包括白及，也未说明五参有哪几种。

至金元时期，才逐渐形成了 “十八反” 歌诀，便于诵读。 南宋·陈衍 《宝庆本草折衷》 虽首先转引了 《经验方》 中所载十 九反歌诀 “贝母半夏并瓜蒌，白蔹白及反乌头；细辛芍药（有 白有赤，一作狼毒）五参辈（原注：人参、丹参、沙参、玄参、苦 参），偏与藜芦结冤仇；大戟芫花兼海藻，甘遂以上反甘草，记 取歌中十九反，莫使同行真个好。” 但此歌诀内容较为冗长， 在历史上并没有得以广泛流传。后来，张子和 《儒门事亲》 卷 十四中又首先编撰了 “十八反” 歌诀，即 “本草名言十八反，半 蒌贝蔹及攻乌，藻戟遂芫俱战草，诸参辛芍叛藜芦。” 李东垣 《珍珠囊补遗药性赋》 中所载十八反歌诀中又将 “本草名言十 八反” 的 “名” 改为 “明”。后世在此基础上又对 “十八反” 内容 做了很多补充，但仍以金元时期的 “十八反” 歌诀流传最广， 沿用至今。

至明、清时期，“十八反” 歌诀广泛流传，但所涉及的药物 内容较之前有明显增加，有关本草著作在收载相反药物时， 亦多不囿于十八、十九种之限。如 《本草纲目》 [2] 列举了相反 诸药：甘草反大戟、芫花、甘遂、海藻；大戟反芫花、海藻；乌头 反贝母、瓜蒌、半夏、白蔹、白及；藜芦反人参、沙参、丹参、玄 参、苦参、细辛、芍药、狸肉；河豚反荆芥、防风、菊花、桔梗、甘草、乌头、附子；蜜反生葱；柿反蟹。共载相反药物36种。此 外，反藜芦的诸参，最早只提及人参、沙参、玄参、苦参、丹参5 种，后来又逐渐扩及党参、西洋参、人参叶等等，说法不一，但 无论医籍所列举的相反药物如何增减，仍然沿用 “十八反” 的 名称，可见 “十八反” 已经失去固定数量的涵义。

综上所述，现在所传诵的 “十八反” 歌诀，是宋代才形成 的，并非一直伴随中药而生，而所涉及的药味也存有异议，至 于 “十八反” 为什么反？古人未说明，我们也无从考证。但健 康所系，性命相关，慎重起见，中药 “十八反” 一直以来被视为 配伍禁忌。《中华人民共和国药典》（以下简称 《中国药典》）也 将 “十八反” 列入配伍禁忌之中。其中，《中国药典》 1963年版 在 “凡例” 中明确规定：“注明畏、恶、反，系指一般情况下不宜 同用。” 此后历版 《中国药典》 均将 “十八反” 的内容收录在了 相关各药的 “[注意]” 项中，并注明不宜同用。

根据 “十八反” 歌诀，结合用药禁忌经验，2010年版 《中华 人民共和国药典·一部》 对 “十八反” 内容进行了完全收录，涉 及到药物的各类品种，分别记录在相关各药的 “[注意]” 项 中。其中包括：半夏、法半夏、川贝母、湖北贝母、浙贝母、伊 贝母、平贝母、瓜蒌、瓜蒌子、瓜蒌皮、天花粉、白及、白蔹不宜 与乌头类药材同用（乌头类药材包括川乌、制川乌、草乌、制 草乌、附子）；人参、人参叶、西洋参、党参、丹参、玄参、北沙 参、南沙参、苦参、细辛、赤芍、白芍不宜与藜芦同用；甘草不 宜与海藻、京大戟、红大戟、芫花、甘遂同用。

从古至今，与 “十八反” 相伴而生，形影不离的就是关于 “十八反” 究竟反与不反的宜忌争论。

“十八反” 作为中药的配伍禁忌，无论是古代医籍，临床 报道，还是现代科学研究，均有学者认为 “十八反” 反药组合 应当忌用。

正如 “十八反” 的历史沿革中所述，从 《神农本草经》 提出 “勿用相恶、相反者” 到金元时期的张子和 《儒门事亲》 中朗朗 上口的 “十八反” 歌诀，再到明代著名医药学家李时珍编著的 药学专著 《本草纲目》，“十八反” 反药组合被历代医家屡屡提 及，多以 “相反” 定性，直至现代历版 《中国药典》 也分别列出 了 “十八反” 反药组合不宜同用。可以说大部分医家均强调 了 “十八反” 应当 “忌用” 的一面。

从临床的角度来看，大多数临床医生都遵循 “十八反” 歌 诀的内容，认为 “十八反” 属 “忌用” 范围。如贾先红[3] 根据临 床实践，总结出甘草与海藻同用不良反应主要表现为腹痛、 恶心、呕吐等胃肠道不适的症状，且与患者的年龄、体质、并 发症等关系密切。汤友瑞[4] 报道，川乌、草乌与贝母、半夏同 用治疗风湿痛时患者出现四肢抽搐、全身麻痹、神志模糊的 中毒症状，说明反药同用具有增毒的不良作用。

现代药学和药理学实验研究则从另一侧面为 “十八反”反药组合的 “忌用” 提供了一定的科学依据。如刘文龙等[5] 运 用高效液相色谱和电喷雾质谱法，定量分析了川乌配伍前后 双酯型生物碱含量，结果显示生川乌与生半夏、瓜蒌子、全瓜 蒌、瓜蒌皮、浙贝母、白及的共煎液中双酯型生物碱含量高于 生川乌单煎液。孟宪生等[6] 利用超高压液相色谱-飞行时间 质谱（UPLC-Q-TOF-MS）BPI离子流图谱，分别绘制细辛和 藜芦配伍前后的BPI离子流指纹图谱，对图谱中分子离子峰 进行分析，从化合物变化幅度看，细辛、藜芦配伍混合煎煮 后，细辛中多种化合物的含量发生较大变化，变化量从54.8% 至344.32%，为细辛反藜芦提供了一定科学依据。段金廒等[7] 研究表明，海藻能促进大鼠离体回肠和小鼠小肠运动，当与 甘草合用后其生物效应受到明显抑制。甘草可能通过对肠 管运动的抑制，抑制了海藻 “润下”、“利水” 的功效。张艳军 等[8] 研究表明，法半夏、川贝母、白及与制川乌配伍后可使制 川乌的镇痛起效时间延后，白蔹与制川乌配伍后可显著降低 制川乌的镇痛效果，因此，降低乌头的镇痛作用或延迟起效 时间可能是 “半蒌贝蔹及攻乌” 反药组合相反的具体表现之 一。朱冠秀等[9] 研究表明，藜芦与北沙参配伍合煎后显著增 加的藜芦中毒性较大的生物碱类成分含量，同时，以急毒实 验动物死亡率为指标，南沙参、北沙参与藜芦合用后，毒性明 显增大。

虽然关于 “十八反” 的 “忌用” 之说在中医药界被普遍认 可，但是历代方书、医案中也不乏 “十八反” 反药组合同用的 记载，如 《金匮要略》、《千金方》、《太平圣惠方》、《圣济总录》、《普济方》 等。据统计[10] ，汉代张仲景 《金匮要略》 共收集方剂 262首，其中含 “十八反” 反药组合的方剂有4首，即甘遂与甘 草同用的甘遂半夏汤，乌头与半夏配伍的赤丸，附子与半夏 配伍的附子粳米汤以及附子与栝楼根（天花粉）配伍的栝楼 瞿麦丸。唐代孙思邈 《备急千金要方》 载有方剂5300余首，其 中含 “十八反” 反药组合的方剂10首。宋代 《圣济总录》 载方 近2万首，其中含反药组合的处方58首。明代 《普济方》 是中 国古籍中收载方剂最多的方书，载方达61739首，其中含反药 组合的处方366首，明代 《证治准绳·疡医》 中载13首，清代 《疡医大全》 中收录14首，等等[11] 。而近代的 《中医大辞典·方 剂学》 中收载7500首方剂，分析发现该书收载的方剂中含反 药组合的有119首，分布于52部医著中。当代的2010年版 《中国药典·一部》 收载的1065个中药成方制剂中，也有10个 含 “十八反” 反药组合的中成药品种[12] 。2005年版 《中华人民 共和国药典临床用药须知·中药卷》 中收载的1423个中成药 品种中，含 “十八反” 配伍的成方有9个[13] ；2004年版 《国家基 本药物中成药制剂品种目录》 收载的1260个中成药品种中， 含 “十八反” 配伍的品种有8个[14] ；《中华人民共和国卫生部药 品标准·中药成方制剂》 收载的4052个成方制剂中，含 “十八 反” 配伍的品种有43个[15] ，可见，历代医药书籍中均有 “十八 反” 反药组合在复方中相反相成的应用。

从临床研究角度看，虽然 “十八反” 属中药配伍禁忌已成为业界公认，但是反药同用的医案也举不胜举。刘连华[16] 用 海藻玉壶汤加减治疗甲状腺肿大、甲状腺瘤等病38例，经长 期服用后症状均有不同程度的改善，最长服药时间近120天， 无任何不良反应。李振虎[17] 应用唐代孙思邈 《千金翼方》 中所 载 “神丹”（由附子、乌头、人参、半夏、茯苓和朱砂6味药组成） 进行随证加味治疗慢性乙肝1119例，随着疗程的延长，患者 体质与病情大多逐步得到改善，观察2年，结果显效（谷丙转 氨酶恢复正常、HBV-DNA、HBeAg、HBsAg均阴转）176例，有 效（谷丙转氨酶恢复正常、HBV-DNA、HBeAg、HBsAg仍为阳 性）626例，总有效率71.7％。其中肝纤维化改善尤为显著， 肝纤维化异常患者733例，经B超检查和肝纤维化指标检测2 项均复常者382例，复常率为52.2%。蒲辅周[18] 、朱良春等[19] 也提出不必拘泥于 “十八反”，有是病所以用是药。2011年度 国家重点基础研究发展计划（973计划）项目的课题六 “基于 临床应用的中药 ‘十八反’ 宜忌条件及配伍关系研究” （2011CB505306）课题组检索到了含有 “十八反” 反药组合同 用的临床研究文献（1911—2014年）共6644篇，其中 “藻戟遂 芫俱战草” 类1191篇，“半蒌贝蔹及攻乌” 类5432篇，“诸参辛 芍叛藜芦” 类21篇，通过循证医学角度进行数据分析，结果显 示 “十八反” 反药组合在 “适宜条件” 针对 “某些特定疾病” 在 “特定适用范围” 下临床可配伍使用。

从现代药理学研究的角度来看，虽然许多研究资料显示 “十八反” 反药组合 “忌用” 有一定的科学依据，但另一方面， 有些研究则显示出“十八反” 反药组合在某些特定的条件下 表现出 “不反”。如高晓山等[20] 研究表明，制川乌与姜半夏对于似阳盛的实验动物耐高湿能力有明显的抑制作用，对健康 动物则影响不显著；此外，其协作单位研究表明，甘遂配甘 草、红大戟配甘草、芫花配甘草，对于小鼠实验性炎症、大鼠 实验性胸腔渗液都有良好的抑制效果。2011年度973计划项 目的课题六 “基于临床应用的中药 ‘十八反’ 宜忌条件及配伍 关系研究”（2011CB505306）课题组的研究也表明，含海藻甘 草反药组合的海藻玉壶汤在海藻和甘草特定配比时，可改善 甲状腺肿大大鼠甲状腺相关激素水平表达的异常，其中含有 海藻、甘草反药组合的海藻玉壶汤原方组较全方去掉海藻或 去掉甘草的组别改善效果好。在接近临床剂量下，含甘遂甘 草反药组合的甘遂半夏汤全方对癌性腹水实验大鼠增加尿 量、降低腹水量等利水方面的作用优于全方去掉其中一味反 药或两味反药组[21] 。

由此可见，“十八反” 究竟反与不反？目前并无统一的结 论，还需要对其做长期艰苦、深入细致的研究工作，才能去伪 存真，得出准确的结论。在目前现行 《中国药典》 做为配伍禁 忌收载的情况下，“十八反” 原则上是不宜同用的，临床用药 应采取谨慎的态度，以免发生意外。

“十八反” 中反药组合同用必曾有其深刻的临床应用教训。自金元时期张子和 《儒门事亲》 首次记载十八反歌诀流传至今，告诫后人不要重蹈覆辙。但遗憾的是，沿传甚久的 “十八反” 歌诀有解无析，“十八反” 到底反不反？为什么反？ 怎么反？始终没有定论。因此，对 “十八反” 的研究始终未曾 停息，到目前为止，主要从临床和实验两方面进行研究。

临床上，由于 “十八反” 是中药配伍禁忌的主要内容之 一，大多数医生避免将 “十八反” 反药组合同用，因而对其进 行大样本、规范化的临床研究实属不易。目前，临床方面的 研究多是从文献的角度，进行回顾性总结，从中挖掘整理 “十 八反” 反药组合的临床安全性评价和配伍应用规律。如杨环 等[22] 用关联规则和对应分析等数据挖掘方法对 《中医方剂大 辞典》 中含 “十八反” 甘草与逐水药（甘遂、芫花、大戟）古方进 行分析，结果表明，甘草与逐水药同方配伍高频药物以温阳、 化痰、理血等功效为主；剂型以膏最多，丸、汤次之；用法方面 外用多于内服。刘佳等[23] 检索了1911年1月至2012年4月使 用 “十八反” 中甘草、甘遂反药组合的临床研究文献119篇，其 研究结果表明，甘草、甘遂临床同用时多以 “生甘草”、“醋甘 遂” 的炮制形式、以1 ∶1的比例、汤剂、口服使用，主要用于治 疗内科疾病，但其安全性尚不能确定。

关于 “十八反” 的实验研究则主要从化学物质基础、药理 学、毒理学等方面开展。

从20世纪50年代开始至20世纪80年代，主要是对 “十 八反” 个别反药组合的研究。其中研究较多的为 “藻戟遂芫 俱战草” 组反药组合，主要是在兽药领域的应用，试验设计相 对较为简单，多以死亡只数来界定反药的毒性。但这些研究 已引起了医药学者的普遍关注，也为后来” 十八反” 的实验研究提供了借鉴。

20世纪80—90年代开始对 “十八反” 全部反药组合展开 了较系统的研究[24] ，内容不仅涉及反药组合配伍后的毒理学 研究，而且也包括一部分药学和药效学方面的研究，检测指 标也趋于多样化。如杨致礼等分别观察了 “十八反”反药组 合对小白鼠[25] 和家兔[26] 的毒性作用，从一般体征、病理和组织 学检查、血液及生化指标测定几个方面评价了反药组合的毒 性。沈光稳[27] 、杨安泰等[28] 采用发光菌的抑光率来评价 “十八 反” 的毒性。许立等[29] 则从影响肝药酶代谢方面初步探讨反 药组合的药理学和毒理学变化。凌一揆等[30, 31] 除了毒理学以 外，还从镇痛、止血、镇吐等药效学角度探讨了生川乌和白 芨、半夏反药组合的作用。

而且，这一时期对 “十八反” 的研究逐渐细化，普遍认为 “十八反” 是一定条件下的配伍禁忌[24] ，不同比例、不同剂量、 不同制剂方法、不同给药途径、不同剂型[32] 都与其毒性密切相 关。同时，开始研究在病理条件下应用与在生理条件下应用 的不同效果，如王佑之[33] 在家兔急性肝损伤条件下研究甘遂 与甘草反药组合，认为在此条件下甘草甘遂配伍并不出现明 显的刺激作用和毒副反应。

与此同时，“十八反” 反药组合的药学研究逐渐展开。王 健等[34] 通过查阅文献考证了古今 “十八反” 药味基源、入药部 位、炮制方法的不同之处，强调药材同一性问题；何国光等[35]用容量分析法和双波长薄层扫描法测定了川乌配贝母后生 物碱含量的变化，从指标性成分的角度探讨 “十八反” 药物的 配伍关系。但总体来说，这一时期物质基础方面的研究还相 对薄弱。

20世纪90年代，高晓山[36] 提出了 “妨害治疗” 的观点，认 为有的反药组合可能干扰或妨害组合内药物的某些药效；也 有可能在方剂中干扰或妨害方剂的某些药效。这一理论的 提出进一步丰富了 “十八反” 的内涵，为 “十八反” 的研究开辟 了一个新的领域。

进入21世纪，对 “十八反” 的研究向纵深方向发展，药理 学和毒理学的关注点多集中在细胞、基因、蛋白等层面。如 黄蓓蓓等[37] 研究发现，甘草与芫花对P-糖蛋白均有抑制作 用，且合用对P-gP抑制作用增强，从而改变空肠黏膜透过性， 影响机体对药物的吸收。而 “十八反” 与肝药酶细胞色素 P450关系的研究也进一步深化到基因表达的层面[38] ，同时开 始对其同功酶与 “十八反” 反药组合毒性关系进行研究。如 夏成云等[39] 通过研究大戟与甘草配伍对大鼠肝功能和肝脏微 粒体中CYP3A2在mRNA水平、蛋白表达及及酶活性方面的 影响，认为大戟、甘草可能存在基于药物代谢酶机理的相反 作用。代方国等[40] 通过检测肝脏CYP2E1的表达和活性变 化，发现甘遂甘草配伍时，甘草对CYP2E1活性的诱导能力更 强，从而导致甘遂的毒性增强。

而药学研究方面，随着科技水平的提高，检测 “十八反” 反药组合物质变化的手段也趋于多样化。薄层色谱法[41] 、高 效液相色谱法[42, 43] 、超高效液相色谱-飞行时间电喷雾质谱技术（UPLC-P-TOF-MS）法[6, 44] 相继运用于 “十八反” 物质基础的 研究中，甚至有学者尝试分析含反药组合的海藻玉壶汤毒代 动力学特征[45] 。

2011年以来，国家更加重视 “十八反” 研究，国家重点基 础研究发展计划（973计划）没立专项 “基于 ‘十八反’ 的中药 配伍禁忌理论基础研究”（2011CB505300），开展了关于 “十 八反” 的系统研究。项目组从理论研究方面，围绕中药配伍 禁忌理论关键科学问题和 “十八反” 中药的临床用药特点，总 结形成了中药配伍禁忌的3类作用模式[46] ：1）表征相反配伍 特征的致毒增毒作用模式；2）表征相恶/相畏配伍特征的降 效减效作用模式；3）表征相反/相恶/相畏多元配伍特征的毒 效复合作用模式。实验研究方面，创建了符合现代科学认知 规律的中药配伍禁忌研究策略与技术平台。更加注重 “十八 反” 配伍药-效-毒之间的联系，更加注重生理、病理条件及不 同配伍条件下反药组合的作用。这一时期，更多的现代科技 被应用于 “十八反” 的研究中，采用高分离快速液相色谱串联 四级杆-飞行时间质谱（RRLC-Q-TOF-MS）联用技术、电化 学技术[47] 等对 “十八反” 反药组合进行物质基础研究，在药理 毒理方面，也进一步从药物代谢酶[48] 、细胞毒性[49] 等角度展开 深入研究。项目组现有的研究结果显示：1）“十八反” 作为配 伍禁忌可能存在致毒增毒作用，也可能存在降效减效作用； 2）“十八反” 是一定条件下的配伍禁忌，不同的配伍剂量、比例、入药方式、炮制品种及不同的生理、病理状态均会影响反 药同用的生物效应。

总之，“十八反” 在临床研究和实验研究方面都取得了一 些进展，但还存在一些遗憾：1）有待于进一步探寻能够客观 全面评价 “十八反” 反药组合毒性的标准指标；2）以往研究中 的药源品种存在混乱现象；3）反药组合的配伍剂量、比例、入 药方法、给药途径等影响因素较多，缺乏客观全面的实验设 计方法，造成结果可重复性差；4）多以单独的反药组合作为 研究对象，而临床多以复方应用，没有十分重视反药组合在 复方中的研究；5）物质基础研究多为体外实验，忽视了生物 体内环境（如pH值、肠内菌群、酶等）对药物成分的影响；6） “十八反” 反药组合配伍后物质变化与毒效之间的关系缺乏 深入细致的研究；7）由于伦理学等因素限制，“十八反” 反药 组合缺乏大样本、规范化的临床同用的系统研究。

为此，提出以下建议：1）不仅从增毒方面，并加强减效方 面的研究，以期更全面的选择实验指标评估中药 “十八反” 反 药组合的配伍关系；2）尽量规范 “十八反” 研究的实验条件， 如药源品种、动物模型、入药方式、给药途径等；3）尽量扩大 剂量和剂量比例的实验范围；4）更多地从体现中医特色的病 理生理条件入手开展 “十八反” 研究；5）更多地从符合临床应 用特点的复方入手，探讨 “十八反” 反药组合的宜忌条件与配 伍关系；6）更多地从体内有效成分的角度研究 “十八反” 反药 组合；7）在保证用药安全前提下，对已有临床经验和充分临 床前研究的含 “十八反” 反药组合的复方，开展临床研究。