药物化学丨肾上腺皮质激素类药物

是由肾上腺皮质合成和分泌的甾体激素。

二、肾上腺皮质激素结构特点:（以氢化可的松为例）

1.具孕甾烷基本母核。

2.含4烯（△4），3,20-二酮，含21-OH、11位和17α位还可带有羟基或羰基氧。

3.17-OH是糖皮质激素（氢化可的松为代表），通常糖皮质激素同时带有17α-羟基和11-羟基或羰基氧。

4.17位无OH是盐皮质激素（醛固酮为代表）。

三、糖皮质激素的临床应用和不良反应

作用十分广泛：治疗肾上腺皮质功能紊乱，自身免疫性疾病如肾病型慢性肾炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎，变态反应性疾病如支气管哮喘、药物性皮炎，感染性疾病、休克、器官移植的排异反应、白血病、其他造血器官肿瘤、眼科疾病及皮肤病等疾病。（故代表药不再介绍临床用途）

副作用较多：如①水肿（因有一定的盐皮质激素作用）；②皮质激素增多症（柯兴综合征，因增加糖原沉积、蛋白分解和脂肪降解，使脂肪分布异常）；③诱发或加重溃疡（因增加胃酸、胃酶的分泌）、④诱发精神症状；⑤骨质疏松、骨坏死（影响钙的吸收和排泄，减少体内钙储备）。

四、代表药物

本考点学习建议：

1.共7个代表药，结构均为孕甾烷基本母核。

2.7个代表药的临床作用为：治疗关节炎、风湿症、免疫抑制、抗休克等。除特殊外，每个代表药物不再一一说明用途。

3.先掌握氢化可的松，学习糖皮质激素药物的基本结构、化学稳定性、代谢特点等，其它均可比照学习其不同特点。

考点：1.孕甾结构，11β,17α,21-三羟基。

2.稳定性（共性）：①A环具有α,β-不饱和酮，不稳定，遇光渐变质，故该类药物都要避光贮存。②C环于溶液状态时能被空气氧化。③D环具有α-羟基酮，17位侧链在碱性溶液中会发生重排，进一步氧化断裂，生成17-酮。

3.可制成前药：对氢化可的松进行酯化时，只有21-OH可以酯化，产生一系列酯类前药，如醋酸氢化可的松等，进入体内后代谢成氢化可的松，再发挥作用，延长了作用时间。而氢化可的松琥珀酸钠和氢化可的松磷酸钠（均在21-OH），可制成水溶性注射剂。

4.代谢：①通过5-β或5-α还原酶使4,5双键被还原。

②通过酮基还原酶，3位酮还原成醇。

附：糖皮脂激素的共同代谢特点：糖皮质激素最主要的代谢方式包括：①11β-羟甾脱氢酶将11β-OH转变为11-羰基氧；②5β-还原物和5α-还原酶将4,5双键还原；③3α-羟甾脱氢酶将3-羰基还原为3α-羟基。这些产物都是非活性的。

次要代谢产物，如6β-羟基化、20-羰基还原为羟基、17位侧链氧化裂解为19碳甾体等。6位、16位引入取代基以及21位酯化均可提高药物的代谢稳定性。如地塞米松分子中16-CH3使17α-OH及20-羰基在血浆中的稳定性增加。

考点：1.与氢化可的松的区别：11位酮，21位醋酸酯。

2.代谢：迅速转化为活性代谢产物氢化可的松。

3.使用特点：糖皮质激素活性较弱，而盐皮质激素活性较强，主要用于肾上腺皮质功能减退的替代治疗及眼科局部用药。

考点：1.是在氢化可的松结构中引入△1,2（1,2双键）、9α-F和16α-CH3，得到的强效、长效药物。

2.21-OH可经酯化修饰成前药，如醋酸地塞米松，增加稳定性及适应不同制剂的需要。

3.毒性：不宜久用，易发多种不良反应和并发症。，能通过胎盘。

考点：1.是地塞米松（16α-CH3）的16位差向异构体（16β-CH3）。

2.作用同地塞米松，但抗炎作用较地塞米松强。

3.毒性：不宜用于替代疗法。孕妇忌用。

考点：1.是可的松的A环引入1,2双键得到，11位酮。

2.常用其21-醋酸酯，即醋酸泼尼松。

3.本身无活性，要在肝中转化成泼尼松龙才具有作用（11位还原成羟基）。

考点：结构是11位OH基，常用其21-醋酸酯，即醋酸泼尼松龙。用途及疗效与泼尼松相当。

考点：1.结构特点：16,17缩酮，6,9－二F。

6-F使A环稳定性增加，16,17位缩酮使D环稳定性增加。

2.是氟轻松的21-酯化前药。

3.作用特点：钠潴留作用较强，只能皮肤局部外用，对皮肤病并发感染，应与抗生素一起使用。

五、糖皮质激素类修饰及构效关系：

副作用：钠潴留水肿、骨质疏松。结构改造以减轻天然皮质激素所具有的盐皮质激素作用而产生的不良反应。

1.1位：

将氢化可的松的1,2位脱氢，即在A环引入双键，成为泼尼松龙，抗炎活性增大，钠潴留作用不变。糖皮质激素类药物大多具有此双键结构。

2.6位：

引入氟原子后可阻滞C-6氧化失活，如醋酸氟轻松，钠潴留作用增加幅度大，只能外用。

3.9位：

引入9α-F，抗炎及盐代谢副作用均增加。只能局部外用于皮肤消炎。但是9α-F作为增强皮质激素作用的有效结构，在后续的结构改造中，结合其他降低钠潴留作用的方法，一直被采用。

4.16位：

引入羟基，可消除由于引入9α-F所致钠潴留作用，钠潴流副作用降低将其16α-OH和17α-OH制成缩酮即为曲安奈德，作用持续时间延长。

引入甲基，地塞米松和倍他米松分别带有16-CH3均为强效糖皮质激素药物。

5.21位：

21位羟基经酯化得到前药，作用时间延长、稳定，不改变生物活性。

小结（最简单的记忆规律）：1、除16位改造（引入羟基或甲基），1位、6位、9位均没有解决钠潴留。2、21位酯化是前药。返回搜狐，查看更多