【临床基础】妊娠期和哺乳期安全用药之糖皮质激素的合理应用

一、药物对胎儿出生缺陷影响因素

     胎儿出生缺陷有2％～3％是由药物引起的，不良妊娠保胎患者在妊娠期较其他正常孕妇孕期接触更多的药物治疗，风险较之正常孕妇更大。

1、胚胎发育不同时期对药物致畸敏感性不同

     妊娠期用药发生在受精后2周内，受精卵未着床，用药对胚胎的影响是“全”或“无”。“全”表现为胚胎早期死亡导致自然流产，“无”表现为胚胎继续发育，不出现异常。受精后3~8周是胚胎器官分化发育阶段，胚胎开始定向分化发育，受到有害药物作用后，可能产生形态上的异常而出现畸形。但是，在这段时间内，每个器官发育的时间均不相同，对药物影响的判断也不相同。妊娠>4个月，胎儿各器官已形成，此时药物的不良影响主要是形态异常和功能障碍的缺陷。胚胎发育各器官的致畸敏感期具体如下表：

▲胚胎发育关键时期与致畸时间表

2、药物的剂量和用药疗程

     药物效应与剂量有很大关系，小剂量的药物可能只造成暂时的机体损害，而大剂量的药物则可造成胚胎死亡或永久的机体损害。用药时间越长和重复使用都会加重对胚胎或胎儿的损害。药物的量除了取决于服用量外，还取决于通过胎盘的量。

二、妊娠期药代动力学特点

     为了进一步了解药物对胎儿的影响需要熟悉妊娠期用药的药代动力学特点：

1、胎儿药代动力学的特点

    由于胎盘屏障不能完全保护胎儿免受药物的影响，大多数药物可经胎盘进入胎儿体内，且有相当多的药物经过代谢可形成有害物质，而致畸形或胚胎死亡。

     ①药物的吸收：药物进入胎体的途径有两种：一是通过胎盘转运至胎儿循环再到胎儿组织，这一途径不存在吸收；二是经羊膜进入羊水中，而这一途径就存在吸收。羊水中的药物可被胎儿吞咽进入胃肠道，并被吸收进入胎儿血循环， 其代谢产物由胎尿中排出，排出的部分代谢产物又可被胎儿重新吸收入胎血循环，形成羊水肠道循环。此外，胎儿皮肤也可自羊水中吸收药物。药物通过胎盘到胎儿体内吸收较母体晚，浓度也较低。

      ②药物的分布：影响药物分布的因素是血循环量。血循环量对胎儿体内的药物分布有较大影响，药物在胎儿体内的分布与胎儿血循环分布一致。由于胎儿的肝、脑等器官血循环在身体的比例相对较大，血流量多，药物也较集中在肝、脑。

     ③药物的代谢：许多药物的代谢是在肝脏中进行，胎盘和肾上腺也承担某些药物的代谢任务，胎盘能代谢的仅限于几类酶所作用的物质，如甾体类（皮质醇、泼尼松）等。由于胎儿肝脏缺乏代谢药物相关的酶，对药物的代谢能力低，因而出现某些药物在胎儿体内血浓度高于母体。

       ④药物的排泄：妊娠11-14周开始，胎儿肾脏虽已有排泄功能，但因肾小球滤过率低，药物及降解物排泄延缓，胆道的排泄能力也较弱，代谢后形成极性和水溶性均较大的物质，较难通过胎盘屏障向母体转运在体内存积造成损害。

       ⑤药物在胎盘的转运：通过母体—胎盘—胎儿血循环模式进行，其影响因素与药物的脂溶性、药物分子的大小、药物的解离程度、与蛋白的结合力、胎盘血流量有关。脂溶性高的药物易经胎盘扩散到胎儿循环，小分子量药物比大分子量药物的扩散速度快。分子量在250—500的药物容易通过胎盘；分子量在700—1000的药物通过较慢如蛋白、多肽类，分子量大于1000则很少能够通过胎盘。离子化程度低的经胎盘渗透较快，而离子化程度高则通过胎盘较慢。药物与蛋白的结合力与通过胎盘的药量成反比，药物与蛋白结合后分子量越大越不易通过胎盘。

       2、药物的种类很多，不但能通过胎盘直接进入胎儿体内，也可以通过母体代谢间接地影响胎儿。药物的影响程度，取决于药物的性质、剂量和服用时间长短、药物毒性强弱、胎盘的通透性以及胎儿自身对药物的敏感性等因素。有些药品虽然对母体的危害性不大，但对胎儿却有损害作用。

三、妊娠期药物选择原则

       根据药物可能对胚胎或胎儿的危险性，美国食品药品监督管理局（FDA）于1979年根据动物试验和临床实践经验，将药物分为A、B、C、D、X五类。

     在选用免疫抑制剂或免疫调节剂前,需确认是否患有结核、乙型肝炎、丙型肝炎或乙肝病毒携带等传染病以及有其他类似的传染病史。

      妊娠可引起大多数风湿免疫病患者在妊娠期间或分娩后出现病情活动,对于计划妊娠或已妊娠的风湿免疫病患者,建议进行生殖科、妇产科与风湿免疫科医师多学科协作诊治,以选择最佳受孕时机,选用妊娠期最合适的免疫抑制剂和治疗方案。

四、妊娠期和哺乳期糖皮质激素的合理应用

      糖皮质激素对胎盘的作用动物实验证实妊娠期使用糖皮质激素可增加胚胎腭裂、胎盘功能不全、自发性流产和子宫内生长发育迟缓的发生率。人类使用药理剂量的糖皮质激素可增加胎盘功能不全、新生儿体重减少或死胎的发生率。尚未证明糖皮质激素对人类有致畸作用。

1、糖皮质激素的代谢

     地塞米松可通过胎盘，小剂量即可影响胎儿发育，但是泼尼松和泼尼松龙通过胎盘时可失活。因此妊娠期间使用糖皮质激素，应首选泼尼松或泼尼松龙。胎盘可产生 11β脱氢酶，能将母体循环中进入胎盘的泼尼松氧化成无活性的 11 酮基形式，对胎儿的影响较少。地塞米松可以通过胎盘屏障影响胎儿( 透过胎盘比例大约 46% ) ，故不宜使用，仅限于治疗胎儿疾患 ( 如分娩前应用以促进胎儿肺成熟)。

2、 糖皮质激素的副作用

      妊娠期使用糖皮质激素，有加重水钠潴留、骨质疏松、导致或加重妊娠糖尿病的可能。同时产后要注意观察新生儿是否出现肾上腺皮质功能减退的表现。

3、妊娠期糖皮质激素的用法

     妊娠期使用糖皮质激素剂量不宜过大，尤其是前 3 个月，最好控制在泼尼松≤10mg/d。因为糖皮质激素可能影响胎儿唇、口腔的发育，使唇裂、腭裂等发生率升高。妊娠 3 个月后，胎儿口腔发育已经基本完成，激素用量可以放宽，如果妊娠期间出现病情活动，强的松用量可增加至≤30 mg/d，如病情加重，必须加大剂量才能控制急性发作或病情恶化，可短期内应用大剂量糖皮质激素，甚至有学者应用冲击治疗。但必须注意其除对胎儿有影响外，还可增加先兆子痫、妊娠高血压症、妊娠糖尿病、感染和胎膜早破发生率，必须慎重衡量。

4、 特殊情况下糖皮质激素的使用

     对早产儿，为避免呼吸窘迫综合征，可在分娩前给母亲使用适量的地塞米松，以诱导早产儿肺表面活化蛋白的形成，促进胎肺成熟，由于仅短期应用，对婴幼儿的生长和发育未见有不良影响。

5、糖皮质激素在哺乳期的使用

    糖皮质激素可由乳汁中排泄。生理剂量或低药理剂量( 每天泼尼松 5 ～ 25 mg，或更少的剂量) 时，乳汁中的泼尼松和泼尼松龙浓度很低，约 80 mg/L，相当于新生儿内源性氢化可的松的 10% ，对新生儿一般无不良影响。如果乳母接受大剂量的糖皮质激素治疗，则不应哺乳，否则对婴儿会造成不良影响，如生长受抑制、肾上腺皮质功能受抑制等。因此美国儿科研究院认为哺乳期可以使用低剂量的泼尼松或泼尼松龙治疗，但接受大剂量糖皮质激素治疗的产妇不宜哺乳。

     妊娠期可以使用泼尼松或泼尼松龙，不应使用地塞米松( 特殊情况除外) ; 哺乳期可以应用低剂量的泼尼松或泼尼松龙治疗。糖皮质激素 FDA 妊娠分级: B( 在动物实验中无致畸性，或者动物实验对胎儿有不良影响，但这些负反应在孕妇中未被证实，可慎用于孕妇。)

【文献参考】

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