为什么把氯丙嗪称为精神科的“青霉素”？

2024-07-03 13:10| 来源: 网络整理| 查看: 265

原创师建国心声经典

精神障碍（又称精神疾病）是一类具有诊断意义的精神方面的问题，特征为认知、情绪、行为等方面的改变，可伴有痛苦体验和（或）功能损害。精神病（又称重性精神疾病），特征是具有精神病性症状（幻觉；妄想；显著的兴奋和活动增多；并非由抑郁或焦虑引起的严重而持久的社会退缩；显著性精神运动性迟滞；紧张性行为），丧失现实检验能力(丧失认识能力和/或自我控制能力)。

根据推测，历史上很多名人都有过精神障碍。比如梵高、丘吉尔、海明威、毕加索、莫泊桑、果戈理，以及1994年诺贝尔经济学奖得主纳什。在以前，人们对于精神病充满了无知，对病人蔑视、反感、厌恶，甚至残害。

WHO和世界银行在全球范围内进行了疾病负担研究，2010年的研究结果显示，神经精神障碍的疾病负担占疾病总负担的10.4%，而精神障碍占总负担的7.4%，神经精神问题已成为全球疾病负担的一个突出问题。

世界卫生组织统计，全球范围内精神病终生患病率是25%，而在我国，精神疾病在中国疾病总负担的排名中居首位，重性精神病患病率由20世纪50年代的2.7‰，70年代的5.4‰，上升到80年代的11.4‰。到了90年代，1993年国内抽样调查显示，发病率达13.47‰，全国约有1800万精神疾病患者，2019年2月18日，《柳叶刀·精神病学》在线发表了北京大学第六医院黄悦勤教授团队历时3年的卫计委和科技部共同资助的科研项目“中国精神卫生调查”的第一批主要结果：调查获得七大类36小类精神障碍中任何一种精神障碍（不含老年期痴呆）终生患病率为16.57%，12月患病率为9.32%。65岁及以上人群老年期痴呆终生患病率为5.56%。

引发精神病患病的有很多，比如生物学因素、心理因素、个人素质的因素，也包括社会环境的因素。

精神病患者的治疗方法经历了以下几个阶段：远古时代，人们以为精神病是鬼进入了人体。所以，就给这些病人脑袋上打洞，以为这样可以让“恶魔出逃”。

中世纪的驱魔治疗、1918年发热疗法、1920年精神外科治疗、1933年的电休克治疗、1937年胰岛素治疗，但效果甚微。

上世纪50年代以前，精神疾病缺乏有效的药物治疗，对于冲动、兴奋有暴力行为的患者多使用电休克治疗，胰岛素低血糖疗法，曾经鸦片、吗啡、可卡因、可待因、洋地黄、水合氯醛、溴化剂都被试用于治疗精神疾病。除了电休克疗法目前仍在精神科使用，其他的药物最终被证明治疗精神疾病均无效而被淘汰。

因为缺乏有效的药物治疗，一些患者终身被关在精神病院，与世隔绝，过着悲惨的生活。世界上第一个抗精神病药物氯丙嗪，它的发现也颇为传奇。

1933年法国罗那普朗克制药公司开始寻求研发一种新的抗组胺药，1947年合成了异丙嗪，这是一个吩噻嗪的派生物。与以往的药物相比，异丙嗪具有更显著的镇静和抗组胺作用。一年后，法国外科医生Pierre Huguenard在外科手术中使用哌替啶和异丙嗪诱导病人放松和镇静。另一位外科医生Henri Laborit认为这种混合物通过引起“人工冬眠”，稳定了中枢神经系统，他把这种状态称之为“没有麻醉的镇静作用”。他建议罗那普朗克制药公司研发一种更好的具有稳定作用的化合物。

1950年12月，在异丙嗪的基础上，化学家P·卡本提(Paul Charpentier)合成了化合物RP-3277，也就是日后的氯丙嗪。Simone Courvoisier做了行为学试验，发现氯丙嗪在小鼠中对厌恶刺激无反应。

1952年拉伯里特（Laborit）建议氯丙嗪可以用于精神病的治疗。同年，精神病学家让·雷德(Jean Delay)和皮埃尔·德尼尔克(Pierre Deniker)对氯丙嗪做进一步的临床试验，试验结果证明氯丙嗪可以明显减轻精神病患者的症状幻想和错觉，由此诞生了“抗精神病药”这个崭新的药物品种。这一结果报告于第15届法国精神病学和神经病学大会，在医学界引起轰动。

氯丙嗪的发现和使用，是精神病治疗史上的里程碑，实现了精神病医学史上的革命。因此，有人把氯丙嗪称为精神科的“青霉素”。因为，它打开了精神病病人身体和心灵的双重枷锁，无数的精神病患者得到解放，让医学的光芒照亮他们的世界。

1954年，氯丙嗪获得FDA批准，商品名为索拉嗪，在美国上市。10年后，全世界有大约5000万的精神病病人用上了氯丙嗪治疗。大量病人的症状得到了缓解，其中很多病人甚至可以恢复社会功能。

1955年氯丙嗪在美国又被批准用于治疗呕吐。与青霉素治疗感染性疾病相比，氯丙嗪的问世使常年关在精神病院的患者得以出院。氯丙嗪虽不完美，但它的问世为人类治疗精神疾病开创了新的篇章。

氯丙嗪的问世标志着精神药理学研究的开始，此后许多与它结构类似的抗精神病药物相继上市，得益于对氯丙嗪结构的改造，抗抑郁药也横空出世。氯丙嗪药理作用是中枢多巴胺受体阻断剂，这是本药抗精神病作用的机制。此外还可阻断α肾上腺素受体和M胆碱受体，因而其药理作用广泛。

氯丙嗪在当时极大限度地取代了电抽搐治疗、水疗、精神外科治疗和胰岛素休克疗法。到了1964年在全球范围有5000万患者使用氯丙嗪，自其问世的50年一直被广泛使用，它是治疗精神分裂症的标准对照药。

我国研制的氯丙嗪于1957年问世，迄今整整66年，其间精神药物的发展进步，在医学界令人瞩目。我国目前有氯丙嗪注射剂和片剂两种剂型，但是作为老药，氯丙嗪正在被疗效更好的新药所替代。

1972年，Paul Greengard实验室首次发现氯丙嗪的作用与多巴胺受体有关，由此掀起了多巴胺研究的热潮。作为治疗精神病的第一种药物，氯丙嗪历史功绩斐然，它的发现改变了精神病患者的预后，并在西方国家掀起了非住院化运动，也是在此基础上，人们继续寻找其他有效的抗精神病药。氯丙嗪通过阻断中脑-皮质通路和中脑-边缘通路的多巴胺受体治疗精神分裂症，对阳性症状作用明显。

自氯丙嗪发现以后，抗精神分裂症药物又经历了两个非常重要的里程碑式时代：1989年获FDA批准上市的氯氮平(非典型抗精神裂症药物)及1993年问世的利培酮，这两个药代表着抗精神病药物进入第二代新型非典型抗精神裂症药物。

到了2002年，人类又开发出第三代抗精神病用药阿立哌唑（多巴胺递质稳定剂），它对多巴胺能神经系统具有双向调节作用，对D2和5-HT1A受体有部分激动作用、对5-HT2A受体有拮抗作用。与典型抗精神裂症药物相比，非典型抗精神裂症药物对阳性症状和阴性症状有效，整体安全性更佳，患者耐受性和依从性较好，目前已广泛应用于临床。

抗精神病药物的历史也是典型抗精神病药物到非典型抗精神病药物的发展史，虽然第二代、非典型、新型非典型抗精神病药物多受体的时代早已到来，而氯丙嗪由于不良反应较多，已退居二线用药，但是不可否认，氯丙嗪开创了精神分裂症药物治疗的新纪元，这也是为什么《英国医学杂志》把氯丙嗪列入其创刊以来最伟大的医学发现，它标志着真正的生物学和社会心理精神病学时代的到来。

氯丙嗪带来的进步和意义，已经不仅是个药，不仅是一种治疗精神病的物质载体了。它给医学带来了三个进步：

第一个进步是，氯丙嗪的出现，赶走了所有不科学的解释。在氯丙嗪出现前，人们认为疯了就是疯了，就是废人了。很久以前，人们把精神病的病人看成是魔鬼附体。到了公元前400-500年间，希波克拉底认为这些病人身体里没有鬼，是人自身出了问题，把病人从神鬼的桎梏中解救出来。再后来，人们把精神病归因于道德，这又给这种病打上了一个“羞耻”的烙印。这些误解都源自于人们不了解精神病的发病机制。很多病，医学可以通过客观的检查找到明确证据，但是精神疾病缺乏客观证据。所以，关于精神疾病就充斥着各种不科学的解释。直到氯丙嗪出现，病人只要吃上药，很多症状就可以得到缓解。所有疾病一定有物质基础，找不到不代表没有。所有不科学的解释不攻自破。

第二个进步是，氯丙嗪的出现，拓展了医学的治疗思路。1972年，也就是氯丙嗪上市19年的时候，医生发现氯丙嗪的作用和大脑内的多巴胺受体相关。氯丙嗪阻断多巴胺受体，对大脑内的神经递质进行干预，就可以减轻精神错乱。1957年，人类研发出第一个抗抑郁药，2019年3月，美国FDA审批通过新型抗抑郁药右旋氯胺酮，这些药的原理，都是作用于发病中的某个因果链条，或者某种递质。也就是说，我们可能尚未精确了解因果，但只要能找到发病的某个因果链条，阻断链条，同样可以治病。从干预因果，到干预因果链条，这是医学治疗思路的拓展。这何尝不是一种伟大的进步呢？

第三个进步是，氯丙嗪的出现，让医学的人道主义照亮最后一片黑暗之地。在氯丙嗪之前，医学几乎在各个领域都有了长足的进步。但是，精神疾病依然是荒芜一片。那些被关进疯人院，或者走失在人间的精神病患者，他们被看成贱民、恶魔，过着悲惨的生活。人们认为是魔鬼上身，往往采取戴上手铐脚镣，或者捆起来、紧身衣、溺水、噪音疗法，甚至脑前额叶切除术等方式，给患者带来不可恢复的损伤，甚至不少人因此而死亡。氯丙嗪，第一次让医学的曙光几乎照亮了疾病黑暗世界的每一个角落医学，让人文更人文。从此，很多精神病的病人可以像正常人一样活着。

人类在探索抗精神病药物的历史上从未停止过前进的脚步，更高效低副作用的药物仍在研发......。